195477. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás fenil-karbamát származékok előállítására
5 195 477 6 mennyiségbe h tartalmazza, tikkor a reakció folyamán végtermékké átalakult oldott fenilkarbamát kiindulási vegyidet helyére további fenil karbamát képes oldódni. A reakció befejeződésekor a reakcióterméket. amely vízben igen nehezen oldódik, ismert módszerekkel. így például szűréssel választhatjuk el. és vizes mosással tisztíthatjuk. Az elválasztást végezhetjük továbbá még szerves oldószeres extrakcióval is. amely oldószerek vízzel nem elegyedőek, vagy csak igen kis mértékben elegyednek. A találmány szerinti eljárásnál ez utóbbi elválasztás az előnyös, mivel az oldószeres elválasztás olcsóbb berendezést igényel, mint egy szűrő és szárító felszerelése. Ugyanakkor, mivel a szárítási folyamatnál a végtermék csekély mértékű bomlása is bekövetkezhet, célszerű ezt a folyamatot ha lehet elkerülni. A találmány szerinti eljárásnál a végtermék extrahálására előnyösen olyan oldószert vagy oldószer keveréket alkalmazunk, amelyet a későbbiekben a folyékony készítmények előállításánál is alkalmazunk így például ketonokat, például izoforont. Az oldószeres és vizes fázis elválasztásának megkönnyítése érdekében előnyös valamely sűrűségnövelő adalékanyag igy például nátrium-klorid adagolása. Mivel a végtermék savas közegben stabilabb, előnyös, ha a szerves oldószeres extrakció előtt a közeg pH-ját savanyúra állítjuk be. vagy pedig a szerves oldószeres extraktumokat savas pH mellett (pl 2-es pH-nál) mossuk, adott esetben még nátrium-kloridot is tartalmazó vízzel. A fá/’sok elválasztását végezhetjük centrifugálással vagy egyszerű ülepítéssel is. Afázisok elválasztása után a kapott (la) és (Ib) képletű vegyületeket a kívánt készítményekben alkalmazhatjuk hatóanyagként, kívánt esetben Na2S04 felett történt szárítás után. Az. elválasztás után az. extrakciós oldószerben oldott végterméket közvetlenül igen egyszerű módon alkalmazzuk a folyékony készítményekben, mivel azok mindegyik komponense folyadék. A találmány szerinti eljárásnak a következő előnyei vannak az említett ismert eljárásokkal szentben: i) nem szükséges szerves oldószer alkalmazása, ii) az eljárás egyszerűbb, mivel a kapott végtermék egyszerű szűréssel elválasztható, nem igényel utólagos kicsapást, de a termék a még egyszerűbb extrakcióval is elválasztható. A Houben-VVeyl, Methoden der organischen Chemie c. szakkönyvben leírtak szerint (29. oldal, 8. kötet. 4. kiadás, 1952) az. izocianátok könnyen reagálnak olyan vegyületekkel, amelyek reakcióképes hidrogénatomot tartalmaznak. így például vízzel, alkoholokkal, fenolokkal vagy aminokkal. Valóban, az izocianátok olyan gyorsan képesek reagálni vízzel, hogy például e reakción alapuló vízmeghatározási eljárást is kifejlesztettek (Journal of Chromatography 178 1979. 271 - 276: .Sensitive high performance liquid chromatographic method for determination of water in various semples ). Az eljárás a diaril-karbamid képződésén alapszik, amely a következő reakcióegyenlet szerint megy végbe: 2 R1 -NCO ♦ H20 R‘-NH-COOH* R'-NCO R1 NH -CO-NHR1 ♦ C02 Ezek alapján különösen meglepő volt. hogy a találmány szerinti eljárásnál az izocianátok és az. N-hidroxi-fenil-karbamátok reakciója vizes közegben igen előnyösen, kiváló kitermeléssel játszódik le. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósításánál metil-N-(3-hidroxi-feniI)-karbamátot reagáltatunk vízben 3-tolil-izocianáttal mctil-;3-(3-tolil-karbamoil-o.\i)-fenil/-karbamát előállítására, vagy etil-N-(3- -hidroxi-feniD-karbamátot reagál ta t link vizes közegben fenil-izocianáttal eti!-(3-fenil-karbamoi!-oxi-fenil )-karbamát előállítására. Egy másik előnyös megvalósításnál metil-N-(3-hidroxi-fenil)-karbamátot reagál tatunk vízben 3-tolil-karbaminsavkloriddal metil-/3-(3-tili!-karbamoil-oxi)-fcnil/-karbamát előállítására, vagy etil-N-(3- -hidroxi-feniD-karbamátot szintén vízben fenil-karbaminsavkloriddal etil-(3-fenil-karbamoil-oxi-fenil)-karbamát előállítására. Általában előnyösebb az. izocianáttal végzett találmány szerinti eljárás, mivel a karbaminsavklorid meglehetősen instabil vegyület. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű N-hidroxi-fenil-karbamát kiindulási vegyületeket 3-amino-feno! és (III) általános képletű klór-hangyasavas észterek reakciójával állítjuk elő, amely képletben R2 jelentése a fenti. A reakciót vizes közegben savmegkötőszer jelenlétében végezzük. A reakció folyamán a karbamát képződésével egyidejűleg sósav szabadul fel. Amennyiben ezt a sósavat nem távolítjuk el a reakcióközegből, az reakcióba lép a 3-antino-fenol-aminocsoportjávaI és így azt inaktíválja. Ezért a savmegkötőszer igen fontos, amely előnyösen valamely vízben oldható bázis, például piridin. vagy valamely szervetlen bázis. így például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy -foszfát, vagy -borát. így például nátrium-hidroxid. nátrium-karbonát. dinátrium-hidrogén-fosz.fát vagy borax. Ezek közül különösen előnyös a nátrium-hidroxid. A reakcióközeg legalább 70, előnyösen 90, még előnyösebben 100/t vizet tartalmaz. Amennyiben a reakcióközeg víztartalmú keverék, a másik komponens lehet a kiindulási vegvülettel nem reagáló. vízzel elegyedő vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószer, így például aceton. benzol vagy xilol. Az. N-hidroxi-fenil-karbamátok előállítását előnyösen pH 2—7, még előnyösebben pH 4,3—6.3. még előnyösebben pH 5—6, különösen pH 5-5.5 közötti tartományban végezzük. így például pH 5,3-on. Túl nagy pH értékeknél. így például 7-es érték felett a (III) általános képletű észterek és a 3-amino-fenol hidroxilcsoportja között káros mellékreakciók mehetnek végbe. Ez a mellékreakció nem jön létre, vagy legalábbis igen kis mértékben, lia a reakcióköz.eg savas és reagálatlan aminocsoportokat tartalmaz. Ezen eljárás egy előnyös kiviteli alakjánál a klór-hangyasavas-észtert a 3-amino-fenol-tartaImú vizes reakcióközegben sztöchiometrikus mennyiségben adagoljuk. A 3-antino-fenolt reagáltathatjuk igen nagy mólfeleslegben is, de ennek hátránya, hogy a reagálatlan, nagy mennyiségű 3-amino-fenolt a reakció befejeződése után vissza kell nyerni. Az eljárás egy előnyös kiviteli alakjánál a 3-amino-fenol : klór-formiát arány 2:1 - 1 : 1, előnyösen 1:1. A reakciónál a kiindulási közeg pH-ját előnyösen 5—5,5 értékre, például 5,3-ra állítjuk be a (111) általános képletű vegyület adagolása előtt, így elkerülhető a 3-amino-fenol hidroxilcsoportjának reakcióba lépése. A pH beállítást például sósavval végezzük. A reagensek mennyisége a vizes közegben legfeljebb 1 mólfliter, előnyösen 0,5 mól,liter körüli érték. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
