195477. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás fenil-karbamát származékok előállítására
7 195 477 8 A reakcióhőmérséklet általánban 50 °C alatti, előnyösen 25 °C alatti érték, különösen 0-15 °C közötti érték, például 10 °C. A reakcióközeg hűtését végezhetjük közvetlenül a reakciókeverékbe adagolt jéggel. A 3-amino-fcnol és a klór-hangyasav-észter reakciójának befejeződése után a közeget megsavanyítjuk, ügy hogy pH-ja 3-nál, előnyösen 2-néI kisebb legyen, mivel ilyenkor a vizes fázisban visszamaradó reagálatlan 3- -amino-fenolt savaddíciós sójává alakítjuk, és ez kedvezővé teszi eltávolítását a reakcióközegből. Az. N-hidroxi-fcnil-karbamát termék elválasztása és mosása után az. anyalúgot és a mosófolyadékot a következő sarzsnál reakcióközegként, illetve annak egy rész.eként alkalmazhatjuk. A (11) általános képletű vegyül etek egyik előnyös képviselőjét a metil-N-(3-hidrox-fenil)-karbamátot a következő reakciólépésben olvadt formában reagáltathatjuk, mivel víz. alatt végezve az. olvasztást, az alacsonyabb hőmérsékleten képes megolvadni (50—55 °C). mint egyébként. Az. így nyert kétfázisú rendszerben az alsó olajos fázis a karbamát folyékony állapotban, míg a felső fázis a reagálatlan 3-amino-fenolt savaddíciós sója formájában tartalmazó vizes fázis. A két fázis, elválasztása után az. olajos terméket vízzel mossuk, majd a fázisok ismételt elválasztása után a fenil-karbamát intermediert közvetlenül alkalmazhatjuk a következő reakciólépésben. Az, hogy a kiindulási anyagot vizes közegben állíthatjuk elő, a következő előnyökkel jár: i) a f-lszabaduló sósavat az igen olcsó nátrium-hidroxiddal semlegesíthetjük, ii) az. eljárás kitermelése igen magas, legalább 95%, de gyakran 100%, így csökkenthető a visszanyerendő 3-amino-fenol-mennyisége, iii) a szükséges berendezés költsége kisebb, mivel szerves oldószerrel való művelet nincs, és maga az. eljárás is egyszerűbb, iv) a termék víz alatt megolvasztható. így tisztítása egyszerűbb és közvetlenül alkalmazható a következő reakciólépésben. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli alakjánál az (la) vagy (Ib) képletű fenil-karbamát származékok előállítását kétlépcsős eljárás szerint végezzük, amelynél A) 3-amino-fenolt (III) általános képletű klór-hangyasav-észterrel - a képletben R2 jelentése a fenti - reagáltatunk vizes közegben, majd B) a (II) általános képletű terméket izoláljuk, és C) a kapott vegyületet i) (IV) általános képletű izocianáttal, vagy ii) (V) általános képletű karbaminsavkloriddal - a képletekben R1 jelentése a fenti - reagáltatjuk vizes közegben. A találmány egy különösen előnyös kiviteli alakjánál a metil-/3-(3-tolil-karbamoil-oxi)-fenil/-karbamát előállítására A )3-amin-fenolt reagáltatunk vizes közegben klór-hangyasav-metil-észterrel, majd B )izoláljuk a kapott metil-N-(3-hidroxi-fenil)-karbamátot, és C ) reagáltatjuk i) 3-tolil-izocianáttal, vagy ii) 3-tolil-karbaminsavkloriddal vizes közegben. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli alakjánál az. (la) és (Ib) képletű fenilkarbamát származékok előállítását egy reakcióedényben végezzük, azaz a fenti A lépés után a C reakciólépési ugyanabban az edényben a B lépés kihagyásával végezzük. Így tehát a fenti B' és B" lépések kimaradnak. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli alakja szerint ctil-3-fenil-karbamoil-oxi-fenil-karbamátot úgy állítunk elő. hogy A" 3-amino-fenolt klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatunk vizes közegben, B" a kapott etil-N-(3-hidroxi-feni!)-karbamátot izoláljuk, majd C" a kapott vegyületet i) fenil-izocianáttal. vagy ii) fenil-karbaminsavkloriddal reagáltatjuk vizes közegben. Így az (la) és (lb) képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha: 1. vizes közegben reagáltatunk, a reagenseket 1 : 1 mólarányban alkalmazva, és 2. a kapott terméket izolálás nélkül in situ reagáltatjuk i) (IV) általános képletű izocianátokkal. vagy ii) (V) általános képletű karbaminsavkloriddal, vizes közegben 1:1 mólarány mellett, úgy. hogy az 1. és 2. reakciólépéseket azonos reakcióedényben hajtjuk végre. A fenti egy-edényes szintézist úgy hajtjuk végre, hogy a 3-amino-fenol és klór-hangyasav-észter közel ekvimoláris mennyiségét vizes közegben 2-7. előnyösen 4.3-6.3. még előnyösebben 5—6. különösen 5-5,5, például 5,3 pH értéken reagáltatjuk. amely pH-t először sav, majd bázis egyidejű adagolásával állítjuk be. Amennyiben a pH-t a klór-hangyasav-észter adagolása előtt állítottuk be a fenti értékre, elkerülhetők a hidroxilcsoport mellékreakciói. A reakció biztonságosan teljes végbemenetele érdekében a (III) általános képletű vegyületet enyhe feleslegben is alkalmazhatjuk. Ezt a felesleget a következő reakciólépésben elbonthatjuk. Ha az észter vegyületet enyhe feleslegben alkalmazzuk, a mlóarány a 3-amino-fenolhoz viszonyítva 1.5-1.0 : 1,0, előnyösen 1.1-1.0 : 1.0. még előnyösebben 1.05 : 1,0—1,01 : 1.0. ha a reakció teljesen végbement, a közeg pH-ját további bázis adagolásával 7,0. előnyösen 8.0. még előnyösebben 9.2 pH érték fölé emeljük. Az így kapott terméket ezután in situ reagáltatjuk az izocianáttal vagy karbamidsavkloriddal. amelyet csepegtetve adagolunk a reakciókeverékhez, ekvimoláris mennyiségben. A reakciót előnyösen hűtéssel, általában a reakcióedénybe az 1. lépés során adagolt jéggel végezzük, amely egyúttal a 2. lépésben biztosítja a reakciókeverék előnyös hígítását is. Egy további előnyös kivitel szerint a reakcióedénybe az izocianát vagy karbantinsavklorid beadagolása előtt a végtermék oltókristályait adagoljuk a reakciókeverékhez, ezzel is elősegítve a kívánt termék kristályosítását. Egy másik előnyös kiviteli forma szerint a 2. lépés után a kapott reakciókeveréket a fentiekben már részletezett oldószerkeverékkel (vagy oldószerrel) extraháljuk. Egy különösen előnyös találmány szerinti eljárással metil-/3-(3-to!il-karbamoil-oxi)-fenil/-karbamátot úgy állítunk elő. hogy ekvimoláris mennyiségben 3-aminofenolt reagáltatunk klór-hangysav-metilészterrel vízben, miközben a hőmérsékletet jéggel 10 °C-on és a közeg pH-ját lúgos oldat adagolásával 4.3-6.3, előnyösen 5-6, még előnyösebben 5-5,5 között, előnyösen 5,3-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
