195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
43 195 475 44 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-f 2-/1 -pirrolidino/-2-oxo-etoxi]-benzamid 1,07 g (3 mmó!) 4-amino-5-klói-N-[2-/dietil-aniino|-etil]-2-/2-metoxi-2-oxo-cto.\i/-benzamid (amelyet a 15. példa szerint állítottunk elő), 10 ml metanol és 0,952 g (23 mmól) pirrolidin elegyét egy éjszakán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot dezaktivált szilikagclen kromatografáltuk, elu áló szerként 100 rész diklórmetán, 2,5 rész metanol és 0,5 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, az oldószert lepároltuk, és a maradékot 2-propanolból kristályosítottuk, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 0,86 g (72%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 160—162 °C. Analízis a Cj 9H2 9C1N403.1 /4H2O képlet alapján: számított: C 56,84%, H 7,40%, N 13,96%, talált: C 56,89%, H 7,24%, N 13,67%. 60. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[2-/etil-szulfinil/-etoxi]-benzamid A) 4-Amino-5-kIór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-etiltio-etoxij-benzamid A 20. példában leírt általános eljárást ismételtük meg, azzal az eltéréssel, hogy a 2-klór-etil-metil-szulfid helyett 2-klór-etil-etil-szulfidot használtunk. Acetonitrilből átkristályosítva szürkésfehér, szilárd anyag alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet 61%-os termeléssel, op. 92—94 °C. Analízis a 7 H28 C1N302 S képlet alapján: számított: C 54,60%', H 7,55%, N 11,24%, Cl 9,48%, S 8,58%; talált: C 54,14%, H 7,57%, N 10,97%, Cl 9,03%, S 8,58%. B) 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etíl]-2-[2-/etil-szulfinil/-etoxi]-benzamid A 21. példában ismertetett módon jártunk el, azonban kiindulási anyagként a fenti A) pont szerint kapott terméket alkalmaztuk. A cím szerinti vegyületet 53%os termeléssel kaptuk, világossárga kristályok alakjában. Acetonítrilből végzett átkristályosítás után op. 140-142°C. Analízis a Ci -7 H2SC1N3 03S képlet alapján: számított: C 52,36%, H7,24%, N 10,78%, Cl 9,09%, S 8,22%; talált: C 52,56%, H 7,38%, N 10,75%, Cl 8,89%, S 8,21%. 61. példa cisz4-Amino-5-klór-N- £"l-[3-/4-fluor-fenoxi/-propil]-3- -metoxi-4-piperidino J -2-/2-metiltio-etoxi/-benzamid-monohidrát A) cisz4-Amino-5-klór-N- 1-[3-/4-fluor-fenoxi/-propil]-3-metoxi-4-piperidino -2-hidroxi-benzamid Az 1. számú preparátumnál alkalmazott általános eljárást ismételtük meg, azzal az eltéréssel, hogy a 4- -amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-metoxi-benzamid helyett 2 g (4,3 mmól) cisz-4-amino-5-klór-N-£l-[3-/4-fluor-fenoxi/-propil]-3-metoxi-4-piperidino3 -2- -metoxi-benzamidot használtunk (ezt a kiindulási anyagot a 76 530 sz. publikált európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állítottuk elő). A terméket 2- -propanolból kristályosítva 54%-os termeléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet, op. 146—148 °C. 22 Analízis a C22H27C1FN304 képlet alapján: számított: C 58,34%, H 6,01%, N9,28%, Cl 7,83%; talált: C 58,31%, H 6,19%, ÍN 9,1 2%. Cl 7,88%. B) cisz4-Amino-5-klór-N-£l -[3-/4-fluor-fenoxi/-propil]-3-metoxi-4-piperidinoj- -2-/2-metiltio-etoxi/-benzamid-monohidrát 0,45 g (1 mmól) a fenti A) pont szerint előállított terméket hozzáadtunk 10 ml acetonitrilben szuszpendált 40 mg (1 mmól) 60% -os nátriumhidridhez (amelyet előzetesen petroléterrel mostunk). Ezután 0,32 g (1 mmól) tetrabutil-ammóniumbromidot adtunk a reakcióelegyhez, 15 percig 40 °C-on tartottuk, majd 0,44 g (4 mmól) 2-klór-etil-metil-szulfidot és 50 nrg káliumjodjdot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, végül az oldószert lepároltuk, a maradékot pedig megoszlásnak vetettük alá 10% diklórmetánt tartalmazó etilacetát és víz között. A szerves fázist szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítottuk. Ilyen módon 0,26 g (50%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 58—60 °C. Analízis a C2 5 H3 3 C1FN304 S.H20 alapján: számított: C 55,18%, H 6,48%, N 7,72%; talált: C 55,46%, H 6,42%, N7,47%. 62. példa cisz4-Amino-2-/2-amino-2-o.\o-etoxi/-5-klór-N- í H3- -/4-fluor-fenoxi/-propil]-3-metoxi4-piperidino J -benzami d -s ze szkvihi d r át 1,35 g (3 mmól) cisz4-amino-5-klór-N- l-[3-/4-fluor-fenoxi/-propil]-3-metoxi-4-piperidino -2-hidroxí-benzamidot (amelyet a 61. példa A) pontja szerint állítottunk elő) hozzáadtunk 0,12 g (3 mmól) 60%-os nátriumhidrid (amelyet előzetesen petroléterrel mostunk) 20 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben. Ezután 0,96 g (3 mmól) tetrabutil-ammóniumbromidot adtunk a reakcióelegyhez, 15 percig 40 °C-on tartottuk, majd 0,92 g (6 mmól) bróm-ccettav-metilésztert adtunk hozzá. A reakcióelegyet 2 napig kevertük, utána pedig megoszlásnak vetettük alá víz és etilacetát között. A szerves fázist szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és a maradékot dezaktivált szilikagéien kromatografdltuk, eluálószerként 100 rész diklórmetán, 2 rész metanol és 0,5 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és az oldószert lepároltuk. A maradékot diklórmetánban oldottuk, metanolt adtunk hozzá és hidegen ammóniagázt vezettünk az oldatba. 30 perc elteltével az oldószert lepároltuk, a maradékot vizes etanolból kristályosítottuk. Ilyen módon 0,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk szeszkvihidrát alakjában, op. 173—175 °C. Termelés 19%. Analízis a C2 4H30 C1FN4 Os .1-1/2 Fl2 0 képlet alapján: számított: C 53,78%, H6,20%, N 10,45%; talált: C 53,59%, H6,21%, N 10,36%. A fenti terméket az alábbi, alternatív eljárással is előállítottuk: 0,68 g (1,5 mmól) cisz4-amino-5-klór-N-£l-[3-/4- -fluor-fenoxi/-propil]-3-metoxi4-piperidinoj-2-hidroxi-benzamidot (amelyet a 61. példa A) pontja szerint állítottunk elő) 10 ml acetonitrilben szuszpendált 60 mg (1,5 mmól) 60%-os nátriumhidridhez adtunk, amelyet előzetesen petroléterrel mostunk. A reakcióelegyhez 0.48 g (1,5 mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot adtunk, 15 percig 40 °C-on tartottuk, majd a tiszta oldat-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
