195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
41 195 475 42 nátriumhidroxid-oldattal kétszer mostuk, vizes nátriuinklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó 9,44 g olaj 5 g mennyiségét szilikagél oszlopon történő kromatografálással tisztítottuk, eluálószerkcnt 93 rész diklórmetán, 7 rész metanol és 0,2 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és bepároltuk. Ilyen módon 2,68 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 84-86 °C. Analízis a C19H30ClN3O4 képlet alapján : számított:C 57,05%, H 7,58%, N 10,51%; talált: C 56,82%, H 7,55%, N 10,40%. 55. példa 4-Amino-5-klór-2-[2-/dimetil-amino/-2-oxo-etoxi]--N-[2-dietil-amino/-etil]-benzamid A 40. példában ismertetett általános eljárást ismételtük meg, azzal az eltéréssel, hogy metil-amin helyett dimetil-amint használtunk. A reagáltatást 6 napig végeztük, majd az elegyet vákuumban bepároltuk, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá víz és diklórmetán között. A szerves fázist szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és a maradékot metanol, diklórmetán és éter elegyéből kristályosítottuk. A cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag alakjában kaptuk, amely fél mól kristályvizet tartalmazott, op. 130-131 °C. Analízis a C17 H27 C1N403.1 /2H2 0 alapján: számított:C 53,74%, H7,42%, Cl 9,33%, N 14,36%; talált: C 54,09%, H7,17%, Cl 9,02%, N 14,74%, 56. példa 4-Amino-5-kIór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/4-dietil-amino-4-oxo-butoxi/-benzamid 0,52 g (3 mrnól) 60%-os nátriumhidridet pentánnal mostunk, majd 3 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz erőteljes keverés közben 3,43 g (12 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamidot adtunk (ez utóbbi vegyületet az 53. példában megadott módon állítottuk elő). A reakcióelegyhez 10 ml dimetilformamidot adtunk, 45 percig környezeti hőmérsékleten kevertük, majd 15 percig 50 °C körüli hőmérsékleten tartottuk. Ezután 1,92 g (11 mmól) 4-klór-N,N-dietil-butiramidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át 60—70 °C-on 2 napig szobahőmérsékleten, és további 4 órán át 60-70 °C-on kevertük. Lehűtés után az elegyet 400 ml vizes nátriumklorid-oldatba öntöttük, és 4x100 ml diklórmelánnal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, kétszer mostuk 100 ml 10%-os tizes nátriumhidroxid-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó 3,75 g olajat szilikagélen történő kromatografálással tisztítottuk. Ilyen módon 1,64 g cím szerinti vegyületet kaptunk olaj alakjában. Analízis a C2 ! H3 5 C1N4 03 képlet alapján : számított: C 59,06%, H8,28%, N 13,12%; talált: C 57,71%, H8,15%, N 12,71%. 57. példa 2-/2-Acetoxi-etoxi/-4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid 5,27 g (10 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-/tetrabutil-ammóniumsó/ (amelyet a 3. számú preparátumnál megadott módon állítottunk elő), 100 ml acetonitríl és 2 g (12 mmól) 2-bróm-etil-acetát elegyét 48 órán át kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá etilacetát és víz között. A szerves fázist jéghideg 0,4 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mostuk, szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 100 rész diklórmetán, 2 rész metanol és 0,5 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és az oldószert lepároltuk. 3,18 g (85%) cím szerinti vegyület maradt vissza. Ebből egy mintát toluolból átkristályosítottunk, op. 101 —102 °C. Analízis a C] 7 H2 6 C1N3 04 képlet alapján : számított: C 54,91%, H 7,05%, Ni 1,30%; talált: C 54,86%, H 7,01%, N 11,28%. 58. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[4-/metil--szulfinil/-butoxi]-benzamid A) 4-Amino-5-klór-N-[2-/dieti]-amino/-etil]-2-[4-/met ltio/-butoxi]-benzamid 15,82 g (30 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietilamino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-/tetrabutil-ammóniumsó/ (amelyet a 3. szánni preparátumnál megadott módon állítottunk elő), 150 ml dimetilformamid és 6,48 g (30 mmól) 1,4-dibróm-bután elegyét 24 órán át kevertük. Az oldatot lehűtöttük, és egy 500 ml-es lombikba öntöttük, amely 1,5 g (37,5 mmól) 60%-os nátriumhidrídet tartalmazott (a nátriumhidridet előzetesen pentánnal mostuk). A szuszpenziót jéggel hűtöttük, kevertük és metilmerkaptánt vezettünk bele, amíg a hidrogénfejlődés be nem fejeződött. A tiszta oldatot 5 órán át 35-50 °C-on tartottuk, 1400 ml vízbe öntöttük és etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 100 rész diklórmetán, 2 rész metanol és 0,5 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. Két vegyületet kaptunk. Az egyik 1,4-bisz 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-oxi-benzamid -bután volt, op. 172-176 °C, a másik cím szerinti vegyület, 2,5 g 2-propanolból kristályosítva, op. 101-103 °C. Analízis a C! 5 H30 C1N302 S képlet alapján: számított: C 55,72%, H7,79%, N 10,83%, Cl 9,14%, S 8,27% ; talált: C 55,59%, H 7,87%, N 10,81%, Cl 9,26%, S 8,19%. B) 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[4-metil-szulfinil/-b utoxi ] -benzamid A 21. példában ismertetett általános eljárást ismételtük meg, azzal az eltéréssel, hogy a 4-amino-5)klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[2-/metiltio/-etoxi]-benzamid helyett a fenti A) pontban kapott terméket használtuk. A kapott cím szerinti vegyületet szilikagélen kromatografáltuk, s diklórmetán és éter elegyéből kristályosítottuk. Termelés 78%. Op. 80—83 °C. Analízis a C18H3oClN303S képlet alapján: számított: C 53,51%, H 7,49%, N 10,40%, Cl 8,78%, S 7,94%; talált: C 53,70%, H 7,72%, N 10,36%, Cl 8,40%, S 7,78%. 59. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
