195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

3

195 475

4

Ugyancsak a fenti anterioritásból ismertek a (XXX) általános képletű helyettesített tiobenzamidok, ahol R jelentése cikloalkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése nitrocsoport, aminocsoport, halogénatom, szulfamoilcsoport vagy alkoxicsoport, n értéke 0- 3, és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

A 3 963 745 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás lényegében hasonló kitanítást ad. A fenti ismert vegyületek apomorfin antagonisták, és mint antiemetikumok alkalmazhatók. Némelyik vegyidet csökkenti a katalepsziát patkányokon.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket — ebben a képletben

R1 jelentése di-/l —4 szénatomos alkil/-aminocsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal és lialogén-fenoxi- /I —5 szénatomos alkilj-csoporttal helyettesített piperidinocsoport;

R2 jelentése halogénatommal, hidroxil-, oxo-, 1—4 szénatomos alkoxi-, /1 -4 szénatomos/-alkoxi-/ /1 —4 szénatomos/-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos-alkil-szulfinil-, amino-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, di-/l—4 szénatomos alkil/-amino-, 1 —4 szénatomos alkanoil amino-, hidroxi-imino-, ciano-, ftálimido-, tienoil-, dihidroimid-azolil-, piridino-, fenil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, ciklohexanon-2-ii-, metil-izoxazol-5-il-, adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal helyettesített 1,3-dioxolanil-csoporttal, vagy hidroxil- és fenilcsoporttal, vagy oxocsoporttal és fenil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkenil-, amino-, hidrazo-, (1—4 szénatomos alkanoil/-hidrazo-, 1^4 szénatomos alkil-amino-, di/1—4 szénatomos alkil/-amino- vagy pirrolidino-csoporttal, vagy pedig fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és oxo-csoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, továbbá 2-/1—4 szénatomos alkoxi/-3-/2—4 szénatomos alkoxi-karbonil/-allil-csoport ;

R5 jelentése halogénatom —

és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő a találmány szerinti új, antiemetikus hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként.

Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek az alábbiak:

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-metoxi-etoxi/-bcnzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-hidroxi-etoxi/'-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2,2-dimetoxi-etoxi/-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[/2-metoxi-etoxi/-metoxi]-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-propanon-1 -il/-oxi-benzamid,

4-amino-2-benzoil-metiloxi-5-klór-N-[2-/dietil-amino/--etilj-benzamid,

4-amino-2-/bután-2-on-3-il/-oxi-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-/benzamid|

4-amino-5-klór-2-/ciklohexanon-2-il/-oxi-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/5-hexén-2-on--3-il/-oxi-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etilj-2-[2-hidroxi-imino/-propán-l-il]-oxi-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[/2-metoxi-imino/-propán-l-il]-oxi-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-hidroxi--propán -1 -il/ -oxi-ben zam id,

4-amino-5-klór-2-/ciano-metiloxi/-N-[2-/dietil-amino/-ctilj-benzamid,

4-amino-2-/karboxamido-metiloxi/-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid-acetát,

4-amino-2-/2-butin-l-il/-oxi-5-klór-N-[2-/dietil-amino/--etilj-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[2-/metil-szulfinil/-etoxi]-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/pentán-2-on-3-il/-oxi-benzamid,

4-amíno-2-/2-butanon-l-iI/-oxi-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietiI-amino/-etil]-2-/pentán-2-on-'-il/-oxi-benza mid.

4-amino-5-klór-2-/pentán-3-on-2-il/-oxi-N-/2-dietil-amino-etil/-benzamid,

4-ainino-5-klór-N-[-2-/dietil-amino/'-etil]-2-|2-hidrazino-2-oxo-etoxi/-benzamid,

tieo4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-hidroxi-but-3 -il/-o.\i-benzamid,

e itro4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-hidroxi-but-3-il/-oxi-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[2-/metil-amino/-2-oxo-etoxi]-benzamid,

4-amino-5-kIór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/etil-3-metoxi-k rot on -4-Ü/-0 xi -be n zam id,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/l ,3-dioxolan-2-il/-oxi-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/oxazolidin/-2-on-5-il-metil/-oxi-benzamid,

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-piridino-metil/-oxi-benzamid.

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-tetrahidrofurfuril-oxi-benzamid és

4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-metoxi< t oxi -etil /-oxi -be n za mi d,

továbbá a felsorolt vegyületek nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmány az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges optikai és geometriai izomerjeire és tautomer formáira is kiterjed.

A találmány hatóanyagént legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, antiemetikus és,'vagy gasztrokinetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületeket többféleképpen állíthatjuk elő. A találmány szerinti előnyös eljárás él teimében, amint az az A. reakcióvázlaton látható, egy (II) általános képletű vegyületet valamely R2 —L általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L jelentése egy szokásos kilépő csoport; s a reagáltatást a sav megkötésére szolgáló bázis jelenlétében végezzük.

Az alkalmas L kilépőcsoportok a szakember számára ismertek. Ilyenek például a következők: klóratom, brómatom, jódatom, metán-szulfonil-csoport, toluol-szulfonil-csoport stb. A bázis enyhe bázis, így káliumkarbonát, nátriumkarbonát, magnéziumszulfát, vagy egy kvaterncr ammóniumhidroxid, például tetrabutilamntónium-hidroxid vagy benzil-trietil-ammónium-hidroxid vagy a felsoroltak keverékei. 3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65