195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195 475 6 A reagáltatást közömbös szerves oldószerben vitelezzük ki, amely például aceton. acetonitril. diklórmcián. dimetilformamid, dimctilacetamid, metanol, etanol, izopropanol, diglim stb. Bázisként nátriumhidridet vagy kálinmhidridet is alkalmazhatunk vízmentes, nem-protonos szerves oldószerben, vagy erős bázist, így nátriumhidroxídot vagy káliumhidroxidot használhatunk igen tömény oldat alakjában, fázistranszfer oldószerrendszerben, például diklórmetánból és vízből álló rendszerben, fázistranszfer katalizátorként egy kvaterner ammóniumhalogenidet, -szulfátot vagy -hidroxidot. például tetrabutil-ammónium-kloridot, cetil-trimetil-ammónium-bromidot, benzil-trietil-ammónium-kloridot stb. alkalmazva. Előnyösen egy szerves oldószerben oldódó tetraszubsztituált ammóniumsót alkalmazunk, amint azt az egyik előnyös (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban a B. reakcióvázlaton kétlépéses reakcióként bemutatjuk. A B. reakcióvázlat első lépésében a (Ila) képletű vegyületet vizes nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, és ekvivalens mennyiségű tetrabutil-ammónium-bromiddal kezeljük. A (Illa) képletű kvaterner ammóniumsó kiválik az oldatból. Szűréssel elkülönítjük, majd a kívánt alkilezőszerrel reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, például dimetilformamidban, dimetilacetatnidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetilszulfoxidban vagy diglimben. így a kívánt (la) képletű terméket kapjuk. A (11a) képletű közbenső terméket például a kereskedelemből beszerezhető (VI) képletű metoklopramid demetilezésével állíthatjuk elő. A metoklopramidot önmagukban ismert módszerekkel demetilezhetjük. Célszerűen a reagáltatást valamely tioalkoholáttal vagy tiofenoláttal, például nátriumtioetiláttal, káliumtioetiláttal, lítiumtioetiláttal vagy nátriumtiofenoláttal végezzük közömbös szerves oldószerben, így dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban, vagy nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal egy oldószerben, például etilénglikolban, propilénglikolban vagy diglimben, vagy 48%-os vizes hidrogénbromid-oldattal. A demetilezést előnyösen nátriumtioetiláttal végezzük dimetilformamidban. Az R2 helyén különféle szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előnyösen állíthatók elő oly módon is, hogy valamely, a fent ismertetett eljárással előállított (I) általános képletű vegyület R2 szubsztituensét önmagukban ismert kémiai műveletekkel valamely más, ugyancsak az R2 fenti meghatározásának megfelelő R2 szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületté — ahol R1 és R5 jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel — alakítjuk át. így különösen az alábbi átalakítási műveletek alkalmazhatók előnyösen: — egy kapott, R2 helyén oxo-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-aminnal való reagáltatás útján a megfelelő, R2 helyén hidroxi-imino-alkil-csoportot illetőleg (1—4 szénatomos alkoxi)-imino-a]kil-csoportot tartalmazó vegyületté, vagy redukció útján a megfelelő, R2 helyén hidroxi alkilcsoportot tartalmazó vegyületté, vagy nátrium-hidrid jelenlétében 1 -4 szénatomos alkil-halogeniddel vagy 2-4 szénatomos alkenil-halogeniddel való reagáltatás útján a 4 megfelelő, R2 Ítélvén a-alkil-j3-oxo-alkil-esoportot. illetőleg a-alkenil-(3-oxo-alkil-csoportot tartalmazó vegyüld té alakítunk; vagy — egy kapott, R2 helyén 2-meto.\i-2-oxo-etil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet metil-aminnal, dimetil-aminnal vagy hidrazinnal való reagáltatás útján a megfelelő, R2 helyén 2-/metil-amino/-2-oxo-etil- illetőleg 2/dimetil-amino/-2-oxo-etil- vagy 2-hidrazino-2-oxo-etil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk; vagy — egy kapott, R2 helyén (1-4 szénatomos alkil/-tio-/I —4 szénatomos alkil/'-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidáció útján a megfelelő, R' helyén (1—4 szénatomos alkil/-szulfinil-/l-4 szénatomos alkil/-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk; vagy — egy kapott, R2 helyén ciano-/l—4 szénatomos alkil/-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukció útján a megfelelő, R2 helyén amino-/l—4 szénatomos alkil/-csoportot tartalmazó vegyületté, vagy 1,2-diamino-etánnal való reagáltatás útján a megfelelő, R‘ helyén dihidroimidazolil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk; vagy — egy kapott, R2 helyén amino-/l—4 szénatomos alkil/-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó acdezőszerrel való reagáltatás útján a megfelelő, R2 helyén 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk; vagy — egy kapott, R2 helyén ftálimido-/! —4 szénatomos alkil/-csoportot tartalmazó vegyületet redukció útján a megfelelő, R2 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk; vagy — egy kapott, R2 helyén halogén-/l—4 szénatomos alkiI/-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-merkaptánnal való reagáltatás útján a megfelelő, R2 helyén 1—4 szénatomos alkil-tio-alkil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk; és,'vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savval való reagáltatás útján valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciös sóvá alakítjuk át. Az R2 helyén oxo-alkil-csoportot tartalmazó (Ib) képletű vegyület egyes ilyen átalakításait példaképpen a C. reakció vázlat szemlélteti. Még nem ismerjük tökéletesen a hányás, különösen a kemoterápiás kezeléssel kiváltott hányás fiziológiáját és neurofarmakológiáját. A hányást szabályozó mechanizmus két különálló egységből áll a nyúltagyban: a hányásközpontból és a kemoreceptor kioldó zónából (CTZ). A hányásközpont, amely az összes hányásinger végső közös útját képezi, a negyedik agykamra oldalsó retikuláris részén helyezkedik el. A CTZ szintén a negyedik agykamra alján található, és úgy tűnik, hogy a vérben vagy az agy-gerincvelői folyadékban levő vegyi ingerek aktiválják. Ingerek hatására a receptorok, példárl a dopamin receptorok, impulzusokat hoznak létre a CTZ-ben, ezek az impulzusok eljutnak a hányásközponthoz, és hányás jön létre. Reflexszel kiváltott hányást a gyomor-bél traktusból származó ingerek vagy a központi idegrendszer receptorainak ingerlése is okozhatnak. A hányás egy másik kiváltó helye az agykéreg lehet. A kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél jelentkező hányás problémája tehát nyilvánvalóan nem lehet exogén vegyi ingerléssel összefüggésben. Úgy véljük, hogy ez a hányás kezdetben az agykéreg közvetí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
