195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 195 475 40 tottunk elő) 100 ml dimetilformamiddal készült oldatához 3,268 g (2,2 ml, 20,76 mmól) l-bróm-3-klór-propánt adtunk, és a rcakcióelegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten, további 30 percig pedig 40 °C- on kevertük. Az elegyet 0 °C-ra hűtöttük, és nitrogén alatt 1,0 g (25 mmól) nátriumhidridre (60%-os ásványolajos diszperzió, amelyet előzetesen n-pentánnal mostunk) öntöttük. A reakcióeiegyet hidegen kevertük, miközben metilmerkaptán gázt buborékoltattunk bele. Amikor a hidrogénfejlődés befejeződött, az elegyet 2 órán át 45-40 °C-on tartottuk, majd 700 ml vízbe öntöttük, és 1 órai állás után a kivált szilárd anyagot szűrtük, levegőn szárítottuk. 7,06 g (94%) nyers terméket kaptunk, op. 58-59 °C. Ezt diklórmetánban oldottuk, és szilíciumdioxiddal és alumíniumoxiddal töltött rövid oszlopon szűrtük, a szűrletet bepároltuk, és a maradékot éterből kristályosítottuk. Ilyen módon 4,95 g (66%) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, op, 79—80 °C. Analízis a C, 7H2 5 C1N302 S képlet alapján: számított :C 54,61%, H 7,55%, Cl 9,48%, N 11,24%, S 8,56%; talált: C 54,56%, H 7,52%, Cl 9,38%, N 11,10%, S 8,23%. 50. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[3-/metil-szulfinil)-propoxi]-benzamid 1,496 g (4 mmól) 4-amino-5-kIór-N-[2-/dietil-amino/-etiI]-2-/3-metiltio-propoxi/-benzamid (amelyet a 49. példa szerint állítottunk elő) 5,0 ml (10 mmól) 2 n sósavval készített oldatához 20 ml vizet és keverés közben 856 mg (4,0 mmól) nátriumperjodátot adtunk, és a reakcióeiegyet 2,5 órán át kevertük. 3 ml 4 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítottuk, és 3x30 ml diklórmetánnal extraháltuk. Az extraktumot vákuumban bepároltuk, és a maradékot dezaktivált szilikagélle] töltött oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként diklórmetán, metanol és amnióniumhidroxid 100:3,5:0,5 arányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és bepároltuk, a visszamaradó sárga olajat diklórmetán és éter elegyéből kristályosítottuk. Ilyen módon 770 mg cím szerinti vegyületet kaptunk világossárga, szilárd anyag alakjában, op. 116—117 °C. Analízis a Ci7H2gClN303S képlet alapján: számított :C 52,37%, H7.24%, Cl 9,09%, N 10,78%, S 8,21%; talált: C 52,31%, H 7,25%, Cl 8,70%, N 10,68%, S 7,88%. 51. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietíI-amino/-etiI]-2-/lH4,5-dihidroimidazol-2-il/-metoxi-benzamid 3,25 g (10 mmól) 4-amino-5-klór-2-cianometoxi-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid (amelyet a 13. példa szerint állítottunk elő), 0,6 g (10 mmól) 1,2-diamino-etán és 25 ml metanol elegyét 3 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióeiegyet bepároltuk, és a kristályos maradékot etilacetátból átkristályosítottuk. Ilyen módon 2,78 g (76%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 144-145 °C. Analízis a C17H26C1N502 képlet alapján: számított: C 55,50%, H7,12%, Cl 9,64%, N 19,04%; talált: C 55,64%, H 7,21%, Cl 9,75%, N 18,94%. 52. példa 20 4-\mino-5-klór-N-[2-;dietil-amino,l-etil]-2-/2-tienoil--metoxií-benzamid 2,6 g (20 mmól) 2-tiofén-karbonsav, 2,4 g (20 mmól) tionilkiorid és 15 ml toluol elegyét 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióeiegyet bepároltuk, a visszamaradó 2,8 g olajat 10 ml dietiléterben oldottuk, és az oldatot hozzáadtuk 8,1 g (80 mmól) N-metil-N-nitrozo-karbamidból 200 ml éterben előállított diazometán-oldathoz. A reakcióeiegyet 2 órán át kevertük 20 °C-on, majd 20 percen át feleslegben vett sósavgázzal kezeltük. Az elegyet további 0,5 órán át kevertük, majd bepároltuk. 3,2 g klór-a;etil-2-tiofént kaptunk sötét olaj alakjában. Ennek 1,6 g-nyi mennyiségét 25 ml acetonitrilben felvettük, hozzáadtunk 2,6 g (5 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dieti!-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-/tetra-n-butil-ammóniumsó/-t (amelyet a 3. számú preparátumnál megadott módon állítottunk elő), és a reakcióeiegyet 18 órán át kevertük. Bepárlás után a maradékot alumíniumoxidon (III. minőség) végzett kromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként 2% etanolt tartalmazó etilacetátot használva. A bepárlás után kapott cím szerinti vegyületet aietonitrilből kristályosítottuk át, op. 135—139 °C. Analízis aC19 H24C1N3 O2 S képlet alapján: számított: C 55,67%, H 5,90%, N 10,25%, S 7,82%; talált: C 55,86%, H5,91%, N 10,18%, S7,54%. 53. példa 4-Amino-5-klór-2-/2-klór-etoxi/-N-[2-/2-dietil-amino/-etilj-benzamid 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-tenzamid-nátriumsó (amelyet az 1. számú preparátumnál megadott módon előállított 5,0 g (16 mmól) megfelelő hidrokloridból készítettünk 1,3 g (32,6 mmól) 60%-os nátriumhidriddel) 15 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben 3,64 g (16 mmól) 2 klóretil-p-toluol-szulfonátot adtunk, és a reakcióelegyet 16 órán át kevertük környezeti hőmérsékleten, és további 3 órán át 80—90 °C-on. Az elegyet vákuumban bepároltuk, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá vizes nátriumklorid-oldat és diklórmetán között. A szerves fázist vizes nátriumhidroxid-oldattal, vizes n ítriumklorid-oldattal és vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot éterből átkristályosítva 2,02 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 153—154 °C. Analízis a Ci s H2 3C12 N302 képlet alapján: számított : C 51,72%, H 6,67%, NI 2,06%; talált: C 51,76%, H 6,64%, NI 1,42%. 54. példa 4-Amino-5-k]ór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[2-/metil-2- -/1,3-dioxoIán/-4-íl]-oxi-benzamid 1,26 g (32 mmól) 60%-os nátriumhidridet pentánnal mostuk, majd 3 ml vízmentes dimetilformamidban s/.uszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben, 35 perc alatt hozzáadtuk 8,57 g (3 mmól) 4-amino-5- -klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzantid 12 ml dimetilformamiddal készült oldatát. A reakcióeiegyet 1,5 órán át kevertük, és 8 perc alatt hozzáadtunk 6,54 g (27 mmól) 2-metil-2-/2-jód-etil/-l,3-dioxolont (amelyet a J. Org. Chem., 48, 5381—5382 (1983) szakcikk szerint állítottunk elő). A reakcióeiegyet 24 órán át kevertük, majd 300 ml vizes nátriumklorid-oldatba öntöttük, és 4x100 ml diklórmetánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 100 ml 10%-os vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
