195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 195 475 38-ecetsav-etilészter helyett ekvimolekuláris mennyiségű 2-brómetil-l ,3-dioxolánt használtunk és a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 30,5 óra hosszat melegítettük. Azután az oldószerként alkalmazott dimetílformamidot vákuumban elpárologtattuk, a maradékot vizes nátriumklorid-oldattal és diklórmetánnal kezeltük. az elkülönített szerves fázist 107? -os vizes nátriumhidroxid-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot diklórntetán és hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kaptuk, op. 93-95 °C. Analízis a C, 7H 26CIN3O4 képlet alapján: számított: C 54,90%, H 7,05%, N 11,30%; talált : C 54,98%, H 7.07%, Nil ,40%. 44. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/oxazolidin/-2-on-5-il-metil/-oxi-benzaniid-fumarát 6 mmól 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2- -hidroxi-benzamid-/tetra-n-butil-ammóniumsó/ (amelyet a 3. számú preparátumnál megadott módon állítottunk elő), ekvintoláris mennyiségű 5-klór-metil-2- -oxazolidinon és 15 ml dimetilformamid elegyét 3 órán át forraltuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároltuk, a maradékot diklórmetánban oldottuk és vízzel mostuk. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A kapott 2,7 g nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk alumíniumoxid (111. minőség) alkalmazásával. Eluálószerként 5% és 10% etanolt tartalmazó etilacetátot használtunk. 1,1 g részlegesen tisztított terméket 1-propanolban 0,33 g funtársawal kezeltünk. Ilyen módon 0,81 g (30,5%) kristályos cím szerinti fumarátsót kaptunk, op. 165-167 °C. Analízis a (C, 7H25C1N404).C4H404 képlet alapján: számított: C 51,52%, H6,15%, N 12,65%, Cl 8,01%; talált: C 51,21%, H6,1S%, N 12,40%, Cl 7,99%. 45. példa 4-Amíno-5-klór-N-[2-/dietiI-amino/-etil]-2-/2-píridino-metil/-oxi-benzamid 2,64 g (0,005 mól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-/tetra-n-butil-ammóniuinsój (amelyet a 3. számú preparátumnál leírt módon állítottunk elő) 30 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadtunk 2-klór-metil-piridint (amelyet 0,01 mól megfelelő hidroklorid káliumkarbonátos semlegesítésével állítottunk elő). A reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd betöményítettük. A maradékot alumíniumoxidon (III. minőség) kromatografáltuk, eluálószerként etilacetátot és etilacetát és etanol 100:2 arányú elegyét használva. A kapott 1,8 g tisztított terméket etilacetát és n-ltexán 2 :1 arányú elegyéből kristályosítottuk át. 1,45 g (77%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 84-85 °C. Analízis a Ci9H25C1N402 képlet alapján: számított: C 60,55%, H 6,69%, N 14,87%, Cl 9,41%; talált: C 60,62%, H 6,76%, N 14,81%, Cl 9,34%. 46. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-metoxi-etoxi/-etil]-oxi-benzamid A 35. példában ismertetett általános eljárást ismételtük meg, azzal az eltéréssel, hogy az alfa-bróm-fenil-ecetsav-etilészter helyett ekvintoláris mennyiségű 1- -hróm-2-/2-metoxi-etoxi/-etánt alkalmaztunk. Az oldószerként használt dimetilformamidot vákuumban lepároltuk, a maradékot vizes nátriumklorid-oldattal és diklórmetánnal kezeltük. A szerves oldatot 10%-os vizes nitriumhidroxid-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot éterből átkristályosítva kaptuk a dm szerinti vegvületet, op. 49—51 °C. Analízis a C1 s H3 0 C1N3 04 képlet alapján : számított: C 55,72%, H 7,81%, N 10,83%; talált: C 55,50%, H 7,69%, N 10,78%. 47 példa 4-Amino-2-/2-amino-etoxi/-5-klór-N-[2-/dietil-amino/--et:l]-benzamid Egy teáskanálnyi mennyiségű Raney-nikkelt metanollal jól átmostunk és 130 ml metanolban szuszpendákunk. A szuszpenzióhoz 12,05 g (37,1 mmól) 4-amino-5-klór-2-/ciano-metil/-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamidot (amelyet a 13. példa szerint állítottunk elő) adtunk, és 5 órán át hidrogéneztük 276 kPa nyomáson. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk nitrogén alatt, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A maradékot diklórmetánban oldottuk és 4x25 ml 1 n nátriumhidroxidoldattal mostuk. A mosófolyadékokat diklórmetánnal kiráztuk, a szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. 5,56 g cím szerinti vegyületet kaptunk félig szilárd anyag alakjában. Ezt metanol és éter elegyéből hidegen átkristályosítottuk. A kapott minta 97-99 °C-on olvadt. Analízis a C15H25CIN4O2 képlet alapján: számított : C 54,78%, H 7,60%, N 17.04%, Cl 10,78%; talált: C 54,71%, H 7,64%-, N 16,81%, Cl 10,91%. 48. példa 2-/2-Acetil-amino-etoxi/-4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid 780 mg (2,4 mmól) 4-amino-2-/amino-etoxi/-5-klór-N-[2-.'dietil-amino/-etil]-benzamid (amelyet a 47. példa szerin: állítottunk elő) diklórmetánnal készült oldatához 245 mg (2,4 mmól) ecetsavanhidridet adtunk, és a reakcióelegyet 30 percig kevertük. Az elegyet vákuumban bcpároltuk, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá diklórmetán és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között. A szerves fázist bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatogTafáltuk, eluálószerként diklórmetán, metanol és ammóniumhidroxid 100:4:0,5 arányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és vákuumban bepároltuk. A maradékot diklórmetán és éter elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 445 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, op. 143-145 °C. Analízis A C n H2 7 C1N4 O3 képlet alapján : számított:C 55,05%, H 7,37%, N 15,11%, Cl 9,56%; talált: C 54,82%, H 7,28%, N 14,54%, Cl 9,71%. 49. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dieti]-amino/-etíl]-2-[3-/metiltio/-propoxi]-benzamid 10,54 g (20 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-ctil]-2-hidroxí-benzamid-/tetrabutil-ammóniumsó/ (amelyet a 3. számú preparátumnál leírt módon álií-19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
