195474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil-benzamid-származékok előállítására
3 195 474 4 vérképzőrendszer, a bőr, a központi idegrendszer daganatait) helyi és/vagy szisztémás kezelésére, és jóindulatú proliferativ (sejtburjánzással járó) betegségek (például pikkelysömör) helyi és/vagy szisztémás kezelésére szolgáló hatóanyagok. Bizonyított citosztatikus (sejtoszlást gátló) hatásuk alapján vírusellenes hatásuk is felvehető. Az I általános képletű vegyületek az ismert citosztatikus és immunszuppresszív anyagoktól különösen a kémiai szerkezetükből adódó lipofiliájuk, továbbá hatásosságuk, helyi hatásuk, és speciális hatáskinetikájuknak köszönhetően aktivitásuk és mellékhatásaik ellenőrizhetősége különbözteti meg. Ellentétben a legtöbb anyaggal, melyek hidrofil tulajdonságaik következtében nem tudnak áthatolni a vér-likvorgáton és így nem teszik lehetővé például a központi idegrendszer rosszindulatú daganatainak kielégítő gyógyászati befolyásolását, a találmány szerinti vegyületek kedvező megoszlási együtthatójuk következtében (az 1. példához log = 2,2; n-oktanol/víz, pH 7,4/20 °C) elérik a központi idegrendszert. Ugyanez a helyzet gyomorbeli alkalmazásánál, amint ezt bizonyos gyógyszerhatások mutatják. A vér-likvorgát átlépése ezideig ismeretlen perspektívákat nyitott meg a központi idegrendszer proliferativ és autoimmun folyamatainak terápiás befolyásolása előtt. Lipofil citosztatikus anyagok erősen zsírdús daganatokban fel is dúsúlhatnak, ami az ilyen daganatok hatásosabb orvosi kezelését engedi meg. A találmány szerinti anyagok és az azatíoprín immunszuppresszív standard összehasonlító vizsgálatai a találmány szerinti vegyületek felsőbbrendűségét mutatják : patkányoknál allogén bőrtranszplantátumok körülbelül azonos túlélési idejének eléréséhez 300—700%-kal magasabb dózisok szükségesek azatioprin esetében, összehasonlítva az I általános képletű vegyületekkel. Szokványos citosztatikus szerek esetében helyi antiproliferatív hatást eddig nem írtak le, a találmány szerinti anyagokról azonban kimutattuk, hogy ilyen hatással rendelkeznek. Ezen felül azt találtuk, hogy Rhesus-majmoknál a perifériás leukocitákra és limpfocitákra gyakorolt szuppresszív hatás gyorsan megfordítható, ha a találmány szerinti anyagok alkalmazását abbahagyjuk. A szokványos citosztatikumok és immunszuppresszív szerek (például ciklofoszfamid, metotrexát, azatioprin) esetében a normális hematológiai kép nem áll helyre hasonlóan rövid idő alatt. Ebből az a következtetés vonható le, hogy az egyénileg változó reagálásból eredő túladagolások és a kialakuló mellékhatások jobban ellenőrizhetők, mint a szokványos citosztatikumoknál és immunszuppresszív anyagoknál. Immunszuppresszióhoz szteroidok, azatioprin, antilimfocita globulin (ALG), antitimocita globulin (ATG) és ciklosporin A használatos. E terápiák mellékhatásai jelentősek, és a komplikációk veszélyesek. A találmány szerinti vegyületek nem okoznak mellékhatásokat, és már egyedül ebből adódóan nagy gyógyászati előrelépést jelentenek. A pikkelysömör jelenlegi gyógykezelését rendkívül elégtelennek kell tartani. A kortikoidok (mellékvesekéreg-hormonok) a leghatásosabb pikkelysömör elleni szerek közé tartoznak. Szisztémikusan azonban olyan magas dózisokban kell őket alkalmazni, hogy gyakran fellép szteroid toxicitás. Alkalmazásuk abbahagyása után súlyos visszaesések, sőt krónikus gennyhólyagos formákba való átalakulások is előfordulhatnak. Súlyosbodások és kortikoidok helyi alkalmazását követően is felléphetnek. A folsav-antagonista metotrexátot szintén hatásos pikkelysömör elleni szernek tekintik. A metotrexátot hatásos anyagnak tartják ízületi gyulladással járó pikkelysömör közepestől súlyos eseteinél. A májat, csontvelőt és a gyomor-bélrendszert pusztító hatásának nagy veszélye miatt azonban a metotrexát kezelést csak a pikkelysömör generalizált súlyos formáinál, akut megbetegedések kezelésére korlátozzák. A találmány szerinti vegyületek proliferációt gátló hatással rendelkeznek helyi alkalmazás esetén is, és ebből kifolyólag az ízületi gyulladással járó pikkelysömör szisztémás kezelésén kívül fontosak lehetnek a pikkelysömörös bőr rendellenességeinek helyi kezelésében. A forgalomban levő pikkelysömör elleni szerek soránál tapasztalható mellékhatások a találmány szerinti anyagoknál kémiai tulajdonságaik alapján nem várhatók. Nagy fontosságot kell tulajdonítani a lipofil citosztatikus szerek kifejlesztésének, mivel az ismert anyagok a központi idegrendszerhez vagy egyáltalán nem, vagy csak gyógyászatilag hatástalan koncentrációkban jutnak el, és így a közponri idegrendszer rosszindulatú daganatainak kielégítő citosztatikus gyógykezelése jelenleg nem lehetséges. Lipofil citosztatikus szerekkel való kezeléshez különösen tekintetbe jönnek a leukémia különböző típusai, mivel ezek gyakran szóródnak a központi idegrendszerbe, ahonnan a daganatos folyamat tovább terjed. A lipofil tulajdonságokkal rendelkező citosztatikus szerek másik potenciális előnyét a különösen zsírdús daganatokban való feldúsúlások jelenti, ami e daganatok előnyös befolyásolását teszi lehetővé. A következő összehasonlító próbák az 1 általános képletű vegyületek hatását igazolják. Összehasonlító próbák I. Immunszuppresszír hatás vizsgálata patkánynál börtranszplantátum-túilélési próbában A találmány szerinti A anyag (4-amino-N-/2’-amino-fenil/-benzamid) immunszuppresszív hatását patkányon és Rhesus-majmon vizsgáljuk bőrtranszplantációs modell segítségével; a patkányokon végzett kísérletekben a találmány szerinti vegyületet a nemzetközi standard immunszuppresszív azatioprinnel, valamint a jelenleg szervátültetéseknél általánosan használt nagy dózisú azatioprin és kis dózisú metil-prednizolon kombinatív kezelésével hasonlítjuk össze. E próbákban az A anyag legalább annyira hatásos volt, mint az összehasonlításképpen használt gyógyszer, noha a találmány szerinti anyagból sokkal kisebb mennyiségeket kell használni. Az immunszuppresszív hatás Rhesus-majmoknál is kifejezett volt. Mint e fajnál kimutattuk, allogén bőrtranszplantátumok normális túlélési idejének az A anyag hatására történő meghosszabbodását a perifériás limfociták egyidejű határozott redukciója jellemzi. A) Technika Összehasonlító gyógykezelés: I. próba (azatoprin + metil-prednizolon) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
