195474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil-benzamid-származékok előállítására
1 195 474 2 Találmányunk alapját az képezi, hogy az I általános képletű vegyületek — ahol R1, R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek alkalmassá teszik őket különösen malignus, proliferativ és autoimmun betegségek kezelésére, valamint transzplantációknál immunszuppressziós (a természetes immunválaszt bénító) terápia számára. Diamino-benzaldehid-származékok a 39 26 922 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból poliuretán elasztomerek előállítására alkalmas kiindulási anyagokként váltak ismertté. E vegyületcsoport farmakológiái hatását azonban mindezideig nem írták le. A Japán Kokai Tokkyo Kono JP 82 21,320 irodalmi helyről ismertek továbbá bizonyos 3-amino-benzamid származékok, melyek hipoglikémiás aktivitással rendelkeznek. Azok az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező vegyületek, melyekben az R1 és/vagy R2 szubsztituens legalább egy metilcsoportot tartalmaz, új vegyületek, melyeket külön jelöltünk a II általános képlettel; e képletben R4 és R5 közül legalább az egyik szubsztituens metilcsoportot jelent, a másik hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek, és R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. így találmányunk tárgyát az új II általános képletű vegyületek előállítása, valamint az I vagy II általános képletű vegyületeket tartalmazó, az immunrendszer betegségeinek kezelésére és immunszuppresszív terápiára alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása képezi. A II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a Illa és a Illb általános képletű vegyületeket — ahol A reakcióképes savcsoportot, Z hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és X és Y azonos vagy különböző lehet és jelentésük védőcsoporttal ellátott aminocsoport vagy nitrocsoport — ismert módon reagáltatjuk egymással és így IV általános képletű vegyületeket — álról X Y és Z jelentése a fenti — kapunk; e vegyületeket hidrogéngázzal reagáltatjuk és — kívánt esetben — hidrolizáljuk, majd savak segítségével farmakológiailag elfogadható sókká alakítjuk át. Különösen előnyben részesítjük azokat a II általános képletű vegyületeket, ahol az -NHR1 általános képletű csoportok a karbonilcsoporthoz viszonyítva parahelyzetűek. A gyógyászati készítmények előállításánál jó farmakológiái hatásuk alapján különösen előnyösek a következő vegyületek: — 4-amino-n-(2’-amino-fenil)-benzamid — 4-mctil-amino-N-(2’-amino-fenil)-benzamid — 4-amino-N-(2’-metiI-amino-feni!)-benzaniid — 4-amino-N-(2’-amino-fenii)-N-metil-benzamid. A sók tekintetében minden gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só tekintetbe jön, például hidrogénhalogenidekkel, mint hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, kénsawal, foszforsavval, salétromsavval; alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonvagy szulfonsavakkal, mint hangyasavval, ecetsavval, propionsawal, borostyánkősawal, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval. maleinsavval, hidroxi-maleinsawal vagy piroszőlősavval; fenil-e cet savval, benzoesawal, p-amino-benzoesavval, antranilsawal, p-hidroxi-benzoesavval, szalicilsavval vagy p-amino-szalicilsavval, metánszulfonsrwal, etánszulfonsawal, hidroxi-etánszulfonsawal, etilén -szuifonsavval; halogén -ben zolszulfonsawal, toiuolszulfonsawal, naftilinszulfonsawal vagy szulfanilsawal; metioninnal, lizinnel vág}' argininnel képezett sók. Az I és II általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók olyan gyógyászati készítmények alakjában, melyek a hatóanyagokat szabad formában, vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában tartalmazzák, például helyi, enterális, mint orális vagy rektális, vagy mindenekelőtt parenterálís, mint intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagokkal elkeverve. A készítmények előállításához a vegyületekkel nem reagáló anyagok jönnek tekintetbe, így például zselatin, tejcukor, keményítő, sztearil-alkohol, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkoholok, propilénglikolok, vazelin vagy egyéb gyógyszerészeti vivőanyagok. A gyógyszerkészítmények formája például tabletta, cukorral bevont tabletta, kapszula, végbélkúp, kenőcs, krém lehet, vagy folyékonyak lehetnek, mint oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Szükség esetén sterilizáljuk őket és/vagy segédanyagokat, mint tartósító, stabilizáló, nedvesítő, oldódást elősegítő szereket vagy az ozmózisnyomás módosítására sókat, vagy puffereket tartalmaznak. További hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Az alkalmazandó dózis függ a kezelendő betegség ki nikai képétől és egyéni tényezőktől. Általában 10—300 mg, különösen 20—100 mg dózisokat alkalmazunk. Speciális esetekben az egyedi adagolás nagyobb is lehet. A Illa általános képletű vegyületeket a Illb általános képletű vegyületekkel ismert eljárással reagáltatjuk. Reakcióképes A savcsoportokként különösan savhalogenid-, savanhidrid-, savimidazolid- vagy észtercsoportokat alkalmazunk, melyek lehetővé teszik az aminocsoporttal való reagálást. így az A szubsztituens előnyösen halogénatomot, imidazolil-, acil- vagy kisszénatomszámű alkilcsoportot jelent. Az X és/vagy Y szubsztituens védőcsoportjaként a peptidkémiában is szokásosan használt csoportokat, például acetil-, benzil- vagy karbobenzoxiesoportot alkalmazunk. A hidrogéngázzal való reagáltatást alkalmas katalizátorokat használva (Pt, Pd) oly módon hajtjuk végre, hogy egyrészt a szabad nitrocsoportok primer aminocsoportokká redukálódnak és másrészt az aminocsoportokhoz kötődő védőcsoportok hidrogenolízis útján lehasadnak. Abban az esetben, ha acetilcsoport van jelen, e csoportot hidrolízissel távolítjuk el, például sósavoldat segítségével. Ilyen módon a kívánságnak megfelelően metil-szubsztituált vagy szubsztituálatlan R'-NH- vagy R4-NH- aminocsoportokat kapunk. Az I és II általános képletek meglepő farmakológiai hatásokkal rendelkeznek és különösen bőr-, szerv- és csontvelőátültetéseknél immunszuppresszióra/immunregulációra, a celluláris és Immorális immunrendszer zavarainak (például autoagresszív betegségek, immunkomplex betegségek) immunszuppresszióra/immunregulációra, rosszindulatú daganatok (beleértve a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 i
