195473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsav és biaril-alkoholok új észtereinek előállítására
9 195 473 10 A = 2-metil-3-(pirrol-l-il)-fcnilcsoport B = 2-mctil-3-venil-fenilcsoport C = 2-metil-3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-feniicsoport D = 3-(pirrol-l-il)-fenilcsoport E = 4-metil-3-(pirrol-l-il)-fcniIcsoport F = 2,4-dimetil-3-(pirrol-l-il)-fenilcsoport G = 6-(pirrol-l-il)-2-piridilcsoport H = R és S-a-ciano-/2-metil-3-(pirrol-l-il)/-fenilcsopo A következőkben először az (R,S)ciano-/2-metil-3- -(pirrol-l-il)-fenil/-metanol előállítására ismertetünk eljárást. A. lépés — 3-(Pirrol-l-il)-2-metiI-benzaldehid Szobahőmérsékleten 6 g /$-pirrol-l-il)-2-metil-fenil-/ -metanol, 300 ml benzol és 30 g mangán-dioxid alkotta szuszpenziót 3 órán át keverünk, majd a szuszpenzióhoz még 12 g mangán-dioxidot adunk és a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezután további 6 g mangán-dioxidot adagolunk, majd szobahőmérsékleten 19 órán át végzett keverést követően a szilárd részt kiszűrjük és benzollal átöblítjük, a szűrletet és az öblítőfolyadékot elegyítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 4,89 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 82 °C. B. lépés — (R,S)-Ciano-/2-metil-3-(pirrol-l-il)-fenil/-metanol 4,98 g A. lépés szerinti vegyület 50 ml metanol és 20 ml víz elegyével készült, + 10 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként 4 ml ecetsavat, majd 1,4 nátrium-cianidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután + 10 °C-on 5 órán át keverjük, majd 60 ml jéghideg vízbe öntjük. 1 órás keverés után dekantálást végzünk, majd a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, az extrák - tumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot pedig szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 8 : 2 arányú elegyét használva. így 3,59 g mennyiségben az előállítani kívánt vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3): 5,78 p.p.m. (XXXIII képletü csoportra jellemző) 2,23 p.p.m. (XXXIV képletű csoportra jellemző). A következőkban a 2-(pirrol-l-il)-6-piridil-metanol előállítását ismertetjük. A. lépés — 6-(Acetil-amino)-2-metil-piridin 50 g 6-amino-2-metil-piridin 250 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, vízzel, majd vizes nátrium-hidroxiddal, ezután ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olaj diizopropil-éterben kristályosodik. így 41 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 87 °C. zel készült oldatát 70 °C-ra melegítjük, majd 2 óra leforgása alatt 100 g káüum-pcrmanganátot adunk hozzá. 70-80 °C-on 1 és fél órán át végzett keverést és a forró oldat szűrését követően a szörletet csökkentett nyomáson eredeti térfogatának cgyharmadára bepároljuk. A maradékot 10-15 °C-ra lehűtjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, a szűrletet 2 n sósavval megsavanyítjúk és az ekkor kivált kristályos csapadékot kiszűrjük. A csapadékot ezután etanollal, majd dietil-étcrrel eldörzsöljük, kiszűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk és végül etanolból elkülönítjük. így 16 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 212 °C. C. lépés — 2-Amino-6-(metoxi-karbonil)-piridin A B. lépés szerint előállított vegyületből 15 g 150 ml metanollal készült oldatát + 5 °C-ra lehűtjük, majd szobahőmérsékleten 1 órán át és ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 4 órán át sósavgázt buborékoltatunk át rajta. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 16 órán át keverjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízzel felvesszük, majd a kapott oldatot szűrjük,.! szűrletet tömény vizes amraónium-hidroxid-oldattal rneglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumojt szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 9,54 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 87 °C. D. lépés — 2-(Pirrol-l-il)-6-(metoxi-karbonil)-piridin A C. lépés szerint előállított vegyületből 7 g-ot feloldunk 17,5 ml ecetsavban szobahőmérsékleten keverés közben, majd 6,3 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt adunk hozzá. Miután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraltuk, az ecetsavat csökkentett nyomáson eltávoutjuk és a kapott olajat szilikagélen végzett oszlopkromatografálássaHisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. így 3,7 g menynyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelynek olvadásponta 61 °C. E. lépés — 2-(Pirro]-l-i’)-6-piridil-metanol A D. lépés szerint előállított vegyületből 3,7 g-ot feloldunk 40 ml toluolban, majd a kapott oldatot 40 °C-ra lehűtjük és ezután cseppenként 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 38 ml diizobutil-alumíniumot.-30 °C-on 30 percen át végzett keverést követően a reakcióelegyhez lassan hozzáadunk 110 ml 1 mólos vizes nátrium-kálium-tartarát-oldatot úgy, hogy a hőmérséklete + 10 °C fölé ne emelkedjen. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd dekantáljuk,^szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 2,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 55 °C. A következőkben készítményelőállítási példákat ismertetünk. 5 t 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 6 B. lépés — 6-(Acetil-amino)-pikolinsav Az A. lépésben kapott vegyületből 40 g 400 ml víz65 A. példa — Oldható koncentrátum előállítása
