195471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftalin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 195 471 12 5- klór-2,3-di-s/ek-pen til-o xi-1,4-naftokinon, 6- kIór-2,3-di-szek-pentil-oxi-l ,4-naftokinon, 5- klôr-2,3-di-n-liexil-oxi-l ,4-naftokinon, 6- klôr-2,3-di-n-hcxil-oxi-l ,4-naftokinon, 5- klôr-2,3-diizohexiloxi-l ,4-naftokinon, 6- klôr-2,3-diizohexiloxi-l ,4-naftokinon, 5- klôr-2,3-di/2,2-dimetil-propoxi/-l ,4-naftokinon, 6- klôr-2,3-di/2,2-dimetil-propoxi/-l ,4-naftokinon, 5- metoxi-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon, 6- metoxi-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon, 6-etoxi-2,3-dietoxi-l ,4-naftokinon, 6-izobutoxi-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon, 6-/fenil-etoxi/-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon, 6-klôr-2,3-di/metil-tio/-l ,4-naftokinon, 6-klôr-2,3-di/izopropiI-tio/-l ,4-naftokinon, 6-klôr-2,3-di/n-hexil-tio/-l,4-naftokinon, 6-kIôr-2,3-difenoxi-l ,4-naftokinon, 6-klór-2,3-di/4-klór-fenoxi/-1,4-naftokinon, 6-klór-2,3-di/2,4-diklór-fenoxi/-l,4-naftokinon. 5. köztitermék-elődUítási példa Di-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon-5/-diszulfid (A /VII/ általános képletű vegyületek előállítása) 2,63 g (10 mmól) 5-1 mino-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 10 perc alatt hozzáadagoljuk 1,5 g kálium-tiol-acetát (13,1 mmól) 25 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját. Az elegyet 22 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 óra állás után további 1,25 g kálium-tiol-acetátot adunk hozzá. Az elegyet további 45 percig hagyjuk reagálni, majd 500 ml jeges vízbe öntjük, amelynek pH-értéke ecetsavval 6-ra volt állítva. A csapadékként kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd kloroform és metanol 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 1,32 g di/2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon-5/-diszulfid 220—221 °C-on olvad. 6. köztitermék-elöállitási példa Az R3 helyén 6-helyzetú klóratomot tartalmazó /X/ általános képletű vegyületek előállítása A. módszer: 193 g 6-klór-l ,4-naftokinon 1600 ml jégecettel készített oldatába klórgázt vezetünk mindaddig, míg a reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt nem mutatja, hogy reagálatlan 6-klór-l ,4-naftokinon nincs már jelen. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 200 ml ecetsawal, majd kétszer 300 — 300 ml hexánnal mossuk és levegőn megszárítjuk,' 157 g 2,3,6-triklór-2,3-dihidro-l ,4-naftokinont kapunk. Ezt a szilárd terméket egy visszafolyató hűtővel és mechanikai keverővei felszerelt lombikba visszük, 98,4 g nátrium-acetátot és 1,5 liter ecetsavat adunk hozzá, majd klórgázt vezetünk az elegybe. A reakcióelegyet forrásig melegítjük és visszafolyatás közben 2 óra hoszszat forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 3,5 liter vízbe öntjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 500—500 ml vízzel kétszer mossuk, levegőn, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk; ily módon 239 g 2,3,6-triklór-l ,4-naftokinont kapunk, op.: 147,5 - 148,5 °C. B. módszer: 100 g 6-klór-1,4-naftokinon 800 ml ecetsavval készített és mechanikai keverés közben 70 °C hőmérsékleten tartott szuszpenziójába klórgázt vezetünk. A reakcióelegy hőmérsékletét visszafolyató hűtő alatti forrásig emeljük és a klórgáz bevezetését ezalatt is folytatjuk mindaddig, míg a reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata a reakció teljes végbemenetelét nem mutatja, ami körülbelül 7-10 órát vesz igénybe. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük és a kivált sűrű csapadékot szűréssel elkülönítjük; termékként 2,3,6-triklór-1,4-naftokinont kapunk. Az anyalúg bepárlása és/vagy vízzel történő hígítása útján további terméket különíthetünk el. Az összes hozam 121,2 g;op.: 147,5—148,5 °C. A fent leírthoz hasonló módon (a két módszer bármelyike szerint) állíthatjuk elő például az alábbi hasonló vegyületeket is: 6-bróm-2,3-diklór-l ,4-naftokinon, 6-fIuor-2,3-dik]ór-1,4-naftokinon, 6-metil-2,3-diklór-l,4-naftokinon, 6-izopropil-2,3-diklór-l ,4-naftokinon. 7. köztitermék-elöállitási példa Az. R3 helyén 6-helyzetű klóratomot tartalmazó /VI/ általános képletű vegyületek előállítása 55,5 g nátrium-metoxid 1,5 liter vízmentes metanollal készített és mechanikai keverővei kevert oldatához nitrogén-atmoszférában 130 g 2,3,6-trikIór-l,4-naftokinont (előállítva a 10. köztitermék-elöállitási példa szerint) adunk olyan rövid idő alatt, amennyire csak lehet. A reakcióelegy hőmérséklete a hozzáadás közben 50 °C-ra emelkedik; ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszat. A reakcióelegjet ezután lehűtjük és 6 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk; fénylő sárga színű oldatot kapunk. 300 ml víz hozzáadása után a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, víz és metanol 4:1 arányú elegyével mindaddig mossuk, míg narancssárga színt mutat. A csapadékot ezután levegőn megszárítjuk; 102 g 6-klór-2,3-dimetoxi-1,4-naftokinont kapunk, amely 125-126 °C-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi felsorolt további hasonló vegyületeket is: 6-bróm-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon, 6-fIuor-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon, 6-klór-2,3-dietoxi-l ,4-naftokinon, 6-metil-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon, 6-izopropil-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon. S. köztitermék-elöállitási példa a) 25,8 g nátrium-n-butoxid 125 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához egyszerre hozzáadunk 28 g 2,3,6-triklór-l ,4-naftokinont. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, 6 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluálunk; ily módon 12,3 g 2,3-di-n-butoxi-6-k!ór-l,4-naftokinont kapunk vörös színű olajos szilárd termék alakjában. b) A fenti a) szakaszában leírthoz hasonló módon, de 2,3,6-triklór-l ,4-naftokinon helyett a megfelelő ana5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
