195471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftalin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 471 2 A találmány tárgya eljárás új, bizonyos dermatológiai kóros állapotok gyógykezelésére alkalmas naftilszármazdkok előállítására, valamint az ezeket és részben ismert rokon vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények különösen bizonyos krónikusan visszatérő papulás pikkelyes dermatózisok, például a pszoriazis gyógykezelésére alkalmasak. A pszoriazis olyan bőrbetegség, amelyet többek között a felhámsejtek túlságos szaporodása jellemez, ezek a szaporodó sejtek erősen tapadva maradnak a bőrfelületen és így pikkelyes foltokat képeznek, amelyek jellemzők erre a betegségre. A jelenleg rendelkezésre álló kezelési módok, amelyek nem eredményeznek gyógyulást, csupán könnyítik a betegség tüneteit, a túlságos felhámsejt-szaporodást igyekeznek gátolni, mégpedig vagy hormonszerű hatóanyagok, mint kortikoszteroidok alkalmazásával, vagy a rákos megbetegedések kemoterápiás kezelésére használatos szerekkel rokon vegyületek, mint hidrox-karbamid, metotrexát vagy nitrogénmustárok alkalmazása útján. Az említett szerek ugyan hatásosak bizonyos mértékben, azonban számos nem kívánatos mellékhatásuk is van, így vesekárosítást, máj-toxikusságot és eritémát is okozhatnak. A találmány szerinti új vegyületek rokonai körében ismeretes mára 2,3-dimetoxi-l,4-di(acetil-oxi)-naftalin (vö: J. Chem. Rés., Synop. 1980 /4/, 156—157 és An. Ouim. 72 /3/, 237—253 /1976/), anélkül azonban, hogy bármilyen hasznos biológiai aktivitását felismerték vagy leírták volna. Bizonyos naftokinonszármazékokról viszont ismeretes, hogy hatásosan alkalmazhatók a pszoriazis kezelésére (vö. például: 4 229 478 sz. amerikai egyesült államokbeli és 1 243 401 sz. brit szabadalmi leírás), ezek a vegyületek azonban több szempontból hátrányosak, bőrizgató hatásuk van, megfestik a bőrt és szenzitizálják a kezelt beteget. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek szintén jó hatásúak a pszoriazis ellen, de kevésbé bőrizgató hatásúak, nem festik meg a bőrt és nem szenzitizálják a beteget a pszoriazis kezelése során. Emellett további előny, hogy a találmány szerinti vegyületek nagyobb stabilitást mutattak a pszoriazis kezelésére általában szokásos helyi alkalmazású gyógyszerkészítményekben. A találmány tehát elsősorban új, a pszoriazis gyógykezelésére előnyösen alkalmazható, helyi alkalmazású gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik; ezek a gyógyszerkészítmények hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet — e képletben R1 és R2 egymással egyező jelentésűek és 1—6 szénatomos alkoxicsoportot, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportot vagy pedig adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot képviselnek, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és m = 0, 1 vagy 2, W jelentése 1 —6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport — tartalmaznak és előállításuk a hatóanyagnak helyi kezelés céljaira alkalmas vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal való összekeverése útján történik. A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (1 ) általános képlet- 2 nek megfelelő új naftilinszármazékoknak - e képletben R1 és R2 egymással egyező jelentésűek és 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, 1 -4 szénatomos alkil-tio-csoportot, vagy pedig adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot képviselnek, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, I- • 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és rm = 0, 1 vagy 2, W jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport — azzal a megszorítással, hogy ha R1 és R2 helyén metoxicsoport és W helyén metilcsoport áll, akkor m’ = 2 — az előállítására. A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen olyan, a fenti meghatározásnak megfelelő (1 ) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek R3 helyén ó-helyzetű bróm-, klór- vagy fluoratomot tartalmaznak és m’= 1. Különösen előnyösen állíthatók elő továbbá a találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként olyan (I ) általános képletű vegyületek, amelyekben az R3 szubsztituens a 6-helyzetben áll ésbróm-jdór-.fluororatomot, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, nbutoxi- vagy izobutoxicsoportot képvisel és m’ = 1. Az utóbb említett előnyös vegyületcsoporton belül különösen kiemelendők azok az (I ) általános képletű vegyületek, amelyek R1 és R2 helyén egyaránt 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, W helyén pedig 1 —5 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak. Ugyancsak kiemelendők azok az (1 ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m’ = 2, a két R3 szubsztituens pedig a 6- és 7-helyzetben áll és rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy halogénatomot, de különösen metilcsoportot képvisel. Előnyösként emelendők ki továbbá azok az (I ) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R2 fenoxi-csoport, és azok, amelyekben R, és R2 közül legalább az egyik fenoxi-csoport és W fenil-csoport. Ebben a vegyületcsoportbán megemlítendő az a szőkébb csoport, amelynek tagjai a két W helyén fenilcsoportot, R1 és R2 helyén pedig egyaránt rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy alkil-tio-csoportot tartalmaznak, továbbá az a szűkebb csoport, amelynek tagjai a két W helyén egy-egy alkilcsoportot, R1 és R2 helyén pedig egyaránt adott esetben helyettesített fenoxicsoportot tartalmaznak, valamint az a szűkebb csoport, amelynek tagjai a két W helyén fenilcsoportot, Ft1 és R2 helyén egyaránt adott esetben helyettesített fenoxicsoportot tartalmaznak. A jelen leírásban az „alkil kifejezésen olyan 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok értendők, mint amilyenek például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, n-pentil-, izopentil-, n-hexiî-, 2-metil-pentil-csoport. A „rövidszénláncú alkoxicsoport” olyan csoport, amelyben egy 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás csoport egy oxigénatomhoz kapcsolódik. A találmány értelmében hatóanyagként alkalmazott (1) általános képletű naftilszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények bármely ismert és az adott célra alkalmas előállítási módszere szerint állíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
