195470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriázis-ellenes hatású diaciloxi-naftalin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
17 195 470 18 elegyet azután 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, 6 M sósavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot szílikagélen kromatografáljuk, díklór-metán eluálószerkcnt való alkalmazásával. Ily módon 12,3 g 2,3-di-n-buto.\i-6-klór-l,4-naftokinont kapunk, vörös színű olajos termék alakjában. B) : A fenti A) szakaszban leírthoz hasonló módon, de a 2,3,6-trikiór-l ,4-naftokinon helyett a kívánt terméknek megfelelően helyettesített naftokinon-származék, a nátrium-n-butoxid helyett pedig a megfelelő nátrium-alkoxid kiindulási vegyületként való alkalmazásával állítjuk elő az alábbi további hasonló vegyületeket: 6-klór-2,3-diizobutoxi-l ,4-naftokinon, 6-klór-2,3-(2,2-dimetil-propoxi)-l,4-naftokinon, 2.3- di-szek-butoxi-1,4-naftokinon, 2.3- di-(2,2-dimetil-propoxi)-l,4-naftokinon és 2.3- di-n-hexiloxi-l ,4-naftokinon. C) : A fenti A) szakaszban leírthoz hasonló módon, de a nátrium-n-butoxid helyett a kívánt végterméknek megfelelő alkil-merkaptán nátriumsójának alkalmazásával állítjuk elő például a következő vegyületeket: 6-klór-2,3-dimetiltio-l ,4-naftokinon, 6-klór-2,3-diizopropiltio-l,4-naftokinon, 6-klór-2,3-di-n-hexiltio-l ,4-naftokinon és 2.3- dimetiltio-l ,4-naftokinon. 11. kiindulási anyag előállítási példa R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása 11,1 g nátrium-metoxid 200 ml vízmentes metanollal készített oldatához nitrogén-gázlégkörben, mechanikai keverés közben a lehető leggyorsabban hozzáadunk 22,7 g 2,3-diklór-l,4-naftokinont. A hozzáadás folyamán az elegy hőmérséklete 50 °C-ig emelkedik, a reakcióelegyet azután 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, 6 M sósavval megsavanyítjuk, amikor is az élénk sárga színűre változik. 800 ml vizet adunk hozzá, majd leszűrjük az elegyet, a csapadékot víz és metanol 4:1 arányú elegyével mossuk mindaddig, míg a szűrlet sárgás-narancs szint mutat. Ezután a csapadékot levegőn megszárítjuk; ily módon 21,2 g 2,3-dimetoxi-1,4-naftokinont kapunk, amely 116—117 öC-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon, de nátrium-metoxid helyett a megfelelő nátrium-alkoxid alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket: 2.3- dietoxi-l,4-naftokinon és 2.3- di-n-propoxi-l ,4-naftokinon. Az (I) általános képletű végtermékek előállítását az alábbi példák szemléltetik: 1. példa A) 50,5 g 6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon (200 mmol) 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5,0 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával légköri nyomáson hidrogénezzük az oldat elszíntelenedéséig, ami körülbelül 4 órát vesz igénybe. B) A fenti módon kapott reakcióelegyhez, még mindig hidrogén-gázlégkörben, 47 ml ecetsavanhidrid, 40 ml piridín és 1,22 g DM AP 50 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 500 ml éterben oldjuk, az oldatot 250—250 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk az elkülönített szerves fázist. Ez utóbbit azután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk; a kapott olajszerű maradék nagy vákuumban kikristályosodik. Éter cs petroléter elegyéből történő atkristályosítás után 93— 94 °C-on olvadó 6-klór-l ,4-di-acetiloxi-2,3-dimetoxinaftalint kapunk. A fent leírthoz hasonló módon, de 6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon helyett adott esetben a kívánt terméknek megfelelő (VI) általános képletű vegyület és ecetsavanhidrid helyett a megfelelő savanhidrid alkalmazásával az alább felsorolt további hasonló vegyületeket állítjuk elő: 6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-di-n-propanoiloxi-naftalin, op. 84-85 °C, 6-klór-2,3-dimetoxi-l ,4-diizobutanoiloxi-naftalin, op. 64-65 °C, 6-klór-2,3-dime toxi-1,4-di-( 2,2-d ime til-propanoiloxi)-naftalin, op. 132-133 °C, 6-klór-2,3-di-n-butoxi-l ,4-diacetiloxi-naftalin, op.: 74-75 °C, 6-klór-2,3-di-n-propoxi-l,4-dipropanoiloxi-naftalin, op.: 39-40 °C, 6-bróm-2,3-dimetoxi-l,4-diacetiloxi-naftalin, op.: 102-103 °C, 6-fluor-2,3-dimetoxi-l ,4-diacetiloxi-naftalin, op.: 102-103 °C, 5-klór-2,3-dime to xi-l,4-diacetiloxi-naftalin, op.: 133-134 °C, 5- ciano-2,3-dimetoxi-l,4-dÍE;cetiloxi-naftalin, op.: 152-153 °C, 6- ciano-2,3-dimetoxi-l ,4-diacetiloxi-naftalin, op.: 124-125 °C. 6-metil-2,3-dimetoxi-l,4-diacetiloxi-naftalin, op.: 70-71°C, 6-klór-2,3-dimetiltio-l ,4-diacetiloxi-naftalin, op.: 113—114 °C, 2. példa 20,0 g 2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,5 g 10%-os pailádiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával légköri nyomáson hidrogénhez a reakcióelegy elszíntelenedéséig, ami körülbelül 2 órát vesz igénybe. Az elegyhez ezután, még mindig hidrogén-gáztógkörben 20 ml propionsavanhidrid és 18 ml piridin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml éterben oldjuk, az oldatot 50-50 ml 1 molos sósavoldattal háromszor, majd 50—50 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres réteget vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk, ily módon 22,9 g 2,3-dimetoxi-l,4-di-n-propanoil-oxi-naftalint kapunk, amely 11—112 °C-on olvad. 3. példa A találmány szerinti eljárással a fenti példák szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket, azok fizikai jellemzőinek megadásával az alábbi táblázatban foglaltuk össze. A táblázatban könnyebb áttekinthetőség érdekében az (I) általános képlet R1 és R2 szubsztituensét (amelyek valamennyi vegyületben egyenlőek egymással) OR4 alakban adjuk meg és a táblázatban csak az R4 jelentése szerepel. Az így átalakított (I) általános képlet a rajzon (I1) megjelöléssel szerepel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
