195470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriázis-ellenes hatású diaciloxi-naftalin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására

]]

195 470

választásával lefolytatható a (VI) általános képletű vegyületnek az (I) általános képletű vegyületté való átalakítására alkalmazott egylépéses művelet részeként is. Végül a fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet kristályosítással különíthetjük el a reakcióelegyböl.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. Az (I) általános képletű vegyületck előállítását szemléltető példák előtt az egyes kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük külön példákban.

1. kiindulási vegyület előállítási példa

A (III) általános képletű vegyületek előállítása

2.3- Diklór-5- és 6-nitro-l,4-naftokinon

50 g (0,22 mol) finoman porított 2,3-diklór-l,4-naftokinont részletekben beadagolunk 170 ml tömény kénsav és 102 ml 90%-os salétromsav elegyébe keverés közben, olyan ütemben, hogy az exoterm reakció közben a reakcióelegy hőmérséklete 60 °C-ig emelkedjék. A kapott reakcióelegyet azután további 2 óra hosszat keveijük 60 °C hőmérsékleten. A kivált sárga kristályos szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és kloroformból átkristályosítjuk; ily módon 22,9 g 5-nitro-izomert kapunk, amely 156—157 °C-on olvad.

A fentiek során kapott erősen savas szűrletet jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk; ily módon 20,8 g mennyiségben az 5- és 6-izómer elegyét kapjuk. Ez utóbbit ecetsav és kloroform: izopropanol elegyéből frakcionáltan kristályosítjuk, amikor is 2,8 g 6-nitro-izomert különítünk el;op.: 184—187 °C.

Az átkristályosítási anyalúg szilikagél-oszlopon történő kromatografálása és kloroform-ciklohexán elegyekkel történő eluálás útján az 5- és 6-izomer további mennyiségeit különíthetjük el.

2. kiindulási vegyület előállítási példa

A (VI) általános képletű vegyületek előállítása

2.3- Dimetoxi-5-nitro-l ,4-naftokinon

A) 25 ml (25 mmol) 1 n nátrium-metoxid-oldathoz 2,72 g (10 mmol) 2,3-diklór-5-nitro-1,4-naftokinon

15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, majd a kapott oldatot 22 °C hőmérsékleten

16 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 1 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, ezt vákuumban betöményítjük és a maradékot 50 ml víz és 100 ml kloroform közötti megosztásnak vetjük alá. A vizes fázist elkülönítjük és 50-50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk; ily módon 1,99 g 2,3-dimetoxi-5-nitro-l,4-naftokinont kapunk, amely 156—157 °C-on olvad.

B) A fenti A) szakaszban leírthoz hasonló módon, de 2,3-diklór-6-nitro-l,4-naftokinon helyett a szükségeshez képest 2,3-diklór-5-nitro-l ,4-naftokinon kiindulási anyagként, a nátrium-metoxid helyett pedig a megfelelő nátirum-alkoxid alkalmazásával az alábbi felsorolt további hasonló vegyületeket állítjuk elő:

2.3- dimetoxi-6-nitro-l ,4-naftokinon, op.: 113 —114 °C,

2.3- dietoxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,

2.3- 4ietoxi-6-nitrp-L4-naftokinon,

2.3- di'-h-própdxi-5’-riitro-l,4-naftokinon,

6

2.3 di-n-propoxi-6-nitro-l ,4-naftokinon,

2.3 di-izopropoxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,

2.3 díizopropoxi-6-nitro-l,4-naftokinon,

2.3 di-n-butoxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,

2.3- di-n-butoxi-6-nitro-l ,4-naftokinon, 2,3di-szek-butoxi-5-nitro-l,4-naftokinon,

2.3 di-szek-butoxi-6-nitro-l,4-naftokinon,

2.3- di-n-pentiloxi-5-nitro-1,4-naft okinon,

2.3- di-n-pentiIoxi-6-nitro-l ,4-naftokinon,

2.3 di-szek-pentiloxi-5-nitro-l ,4-naftokinon,

2.3- di-szek-pentiloxi-6-nitro-l ,4-naftokinon,

2.3 d i-n-he xiloxi-5 -ni tro-1,4-naft ok inon,

2.3- di-n-hexiloxi-6-nitro-l,4-naftokinon, 2,3di-izohexiloxi-5-nitro-l,4-naftokinon,

2.3- di-izohexiloxi-6-nitro-l ,4-naftokinon, 2,3di-(2,2-dimetil-propoxi)-5-nitro-l ,4-naftokinon, 2,3di-(2,2-dimetil-propoxi)-6-nitro-l ,4-naftokinon.

C) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, a 2,3-diklór-6-nitro-l,4-naftokinon helyett a szükséghez képest 2,3-diklór-5-nitro-l,4-naftokinon és a nátrium-metoxid helyett a megfelelő alkil-merkaptán nátriumsójának alkalmazásával például a következő vegyületeket állítjuk elő:

2.3- dimetiltio-6-nitro-l,4-naftokhon,

2.3- diizopropiltio-6-nitro-l,4-nafl okinon,

2.3- di-n-hexiltio-6-nitro-l,4-naftokinon.

3. kiindulási vegyület előállítási példa

Az (V) általános képletű vegyületek előállítása

2,3- dimetoxi -5-maino-1,4-naft okinon 19,9 g (75,6 mmol) 2,3-dimetoxi-5-nitro-l,4-naftokinon (amelyet a 2. kiindulási vegyület előállítási példa szerint állítottunk elő), 10 g 5%-os paDádiumos aktívszén és 750 ml etanol elegyéhez nitrogén-gázlégkörben történő keverés közben cseppenként, 2 óra alatt hozzáadunk 4,0 ml (125 mmol 97%-os) hidrazint. A katalizátort ezután „Celite” szűrőrétegen át kiszűrjük és a szűrőn maradt anyagot 300—300 ml forró etanollal utánamossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és etanol 1,5:1 arányú elegyéből át kristályosítjuk. Ily módon 14,6 g 2,3-dimetoxi-5-amino-l,4-naftokinont kapunk, amely 116—117 °C-on olvad.

A fent leírthoz hasonlóan, de a 2,3-dimetoxi-5-nitro-1.4- naftokinon helyett a 2. kiindulási vegyület előállítási példában felsorolt további hasonló vegyületek kiindulási anyagként való alkalmazásával az alábbi további vegyületeket állítjuk elő:

2.3- dimetoxi-6-amino-l ,4-naftokinon,op.: 196-197

2.3 - d iet oxi -5 -a mi n o-1,4-n aft ok inon,

2.3- dietoxi-6-ainino-l ,4-naftokinon,

2.3- di-n-propoxi-5-amino-1,4-naft okin on,

2.3- di-n-propoxi-6-amino-l,4-naft okinon,

2.3- diizopropoxi-5 -amino-1,4-naftokinon,

2.3- diizopropoxi-6-amino-l ,4-naftokinon,

2.3- di-n-butoxi-5-amino-l,4-naftokinon,

2.3- di-n-butoxi-6-amino-l ,4-naftokinon,

2.3- di-szek-butoxi-5-amino-l,4-naftokinon,

2.3- di-szek-tuboxi-6-amino-l ,4-naftokinon,

2.3- di-n-pentiloxi-5-amino-l,4-naftokinon,

2.3- di-n-pentiloxi-6-amino-l ,4-naftokinon,

2.3- di-szek-pentiloxi-5-ainino-l,4-naftokinon,

2.3- di-szek-pentiloxi-6-amino-l,4-naftokinon,

2.3- ii-n-hexiloxi-5-amino-l,4-naft okinon,

2.3- di-n-hexiloxi-6-amino-l ,4-naftokinon,

2.3- di-izohexiloxi-5-atnino-l,4-na::tokinon,,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65