195470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriázis-ellenes hatású diaciloxi-naftalin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
13 195 470 14 2.3- di-izohexiloxi-6-amino-l ,4-naftokinon, 2.3- di-(2,2-dimetil-propoxi)-5-amino-l ,4-naftokinon, 2.3- di-(2,2-dimetil-propoxi)-6-amino-l ,4-naftokinon, 2.3- dimetiltio-6-amino-l,4-naftokinon, 2.3- diizopropiltio-6-amino-l,4-naftokinon, 2.3- di-n-hexiltio-6-amino-l ,4-naftokinon. 4. kiindulási vegyidet előállítási példa R3 helyén 5-klóratomot tartalmazó (VI) általános kcpletű vegyületek előállítása 5-Klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon 1,17 g (5 mmol) 5-amino-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon 25 ml 5:1 arányú ecetsav-víz eleggyel készített oldatát, amely 1,7 ml tömény sósavat is tartalmaz, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 0,69 g (10 mmol) nátrium-nitrit 5 ml vízzel készített oldatával elegyítjük. Ezután az elegy et —5 °C hőmérsékletre hűtjük és további 0,69 g nátrium-nitritet, majd ezt követően 0,6 g réz(i)-klorid 5 ml tömény sósavval készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 22 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd szilárd réz(I)-kloridot adunk hozzá adagonként, mindaddig, míg az elegy zöldre nem színeződik. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, a kivált sárga színű szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 2:1 arányú metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 1,01 g 5-klór-2,3-dimetoxi-l,4- -naftokinont kapunk, amely 120—121 °C-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon, de a 2,3-dimetoxi-5-amino-1,4-naftokinon helyett a kívánt terméknek megfelelően helyettesített naftokinon-származékok kiindulási anyagként való alkalmazásával az alábbi felsorolt további hasonló vegyületeket állítjuk elő: 6-klór-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon, 5- klór-2,3-dietoxi-l ,4-naftokinon, 6- klór-2,3-dietoxi-l ,4-naftokinon, 5- klór-2,3-di-n-propoxi-l,4-naftokinon, 6- klór-2,3-di-n-propoxi-l,4-naftokinon, 5- klór-2,3-diizopropoxi-l ,4-naftokinon, 6- klór-2,3-diizopropoxi-l ,4-naftokinon, 5- klór-2,3-di-n-butoxi-l ,4-naftokinon, 6- klór-2,3-di-n-butoxi-l,4-naftokinon, 5- klór-2,3-di-szek-butoxi-l,4-naftokinon, 6- klór-2,3-di-szek-butoxi-l ,4-naftokinon, 5- klór-2,3-di-n-pentiloxi-l,4-naftokinon, 6- klór-2,3-di-n-pentoxi-l ,4-naftokinon, 5- klór-2,3-di-szek-pentiloxi-l,4-naftokinon, 6- klór-2,3-di-szek-pentiloxi-l ,4-naftokinon, 5- klór-2,3-di-n-hexiloxi-l,4-naftokinon, 6- klór-2,3-di-n-hexiloxi-l,4-naftokinon, 5- klór-2,3-diizohexiloxi-l,4-naftokinon, 6- klór-2,3-diizohexiloxi-l ,4-naftokinon, 5- klór-2,3-di-(2,2-dimetil-propoxi)-l,4-naftokinon, 6- klór-2,3 -di-(2,2 -dimetil-propoxi)-1,4-naftokinon, 6-metoxi-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon, 6-etoxi-2,3-dietoxi-l ,4-naftokinon, 6-izobut oxi-2,3 -dimetoxi-1,4-naftokinon 6-(fenil-etoxi)-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon, 6-klór-2,3-dimetiltio-l ,4-naftokinon, 6-klór-2,3-diizopropiltio-l,4-naftokinon, 6-klór-2,3-di-n-hexiltio-l ,4-naftokinon. 5. kiindulási vegyület előállítási példa 5-Ciano-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon R3 helyén cianocsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása: 3,73 g (16 mmol) 5-amino-2,3-dimetoxi-1,4-naftokinon 20 ml 3:1 víz-tetrahidrofurán eleggyel készített és 6,7 ml tömény sósavat tartalmazó szuszpenziójához 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 2,21 g (32 mmol) nátrium-nitrit 6 ml vízzel készített oldatát. A kapott elegyet 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten további 1 1/4 óra hosszat keveijük, majd a csaknem tiszta oldatot nátrium-karbonáttal semlegesítjük, leszűrjük és a szűrletet 5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 4,75 g réz(I)-klorid és 5,88 g nátrium•cianid 80 ml vízzel készített és élénken kevert oldatához. Az elegyhez azután 100 ml etil-acetátot adunk, ezt az elegyet 45 °C hőmérsékleten 1/2 óra hosszat melegítjük, majd „Celite szűrőrétegen keresztül leszűrjük és két fázisra hagyjuk szétválni. Az elkülönített vizes fázist 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 150 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szántjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot zopropanolból átkristályosítjuk; ily módon 2,96 g 5-ciano-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinont kapunk, amely 171—172 °C-on olvad. A fent leírthoz hasonlóan állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagból a 6-ciano-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinont is. 6. kündulási anyag előállítási példa (VII) általános képletű vegyületek előállítása Di-(2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon-5)-diszulfid 2,63 g (10 mmol) 5-amino-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadjuk 1,5 g (13,1 mmol) kálium-tiolacetát 25 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját. Az elegyet azután 22 °C hőmérsékletre hagjyuk felmelegedni, további 1,25 g kálium-tiolacetátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 45 percig állni hagyjuk. Ezután az elegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, amelyet előzőleg ecetsavval 6 pH-értékre állítottunk be. A levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 1:1 kloroform-metanol elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 1,32 g di-(2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon-5)-diszuI- f’idot kapunk, amely 220-221 °C-on olvad. 7. kiindulási anyag előállítási példa R3 helyén feniltio-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása 2,3 -Dimetoxi-5-feniltio-l,4-naft okínon A) módszer: 233 mg (1 rnmol) 5-amino-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon 10 ml 0,6 n sósavoldattal készített szuszpenziójához 1 ml tetrahidrofuránt, majd 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben 0,18 g nátrium-nitritet adunk hozzá. Az elegyet 5 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük (amíg tiszta oldatot nem kapunk), majd nátrium-karbonát hozzáadása útján semlegesítjük az oldatot. A jéghideg oldatot azután lassan hozzáadjuk 0,16 g káliunr-hidroxid, 10 ml víz, 0,32 ml tiofenol és 35 ml etil-acetát nitrogén-légkörben, 50 °C hőmérsékleten élénken kevert kétfázisú elegyéhez. Az elegyet 20 percig reagálni hagyjuk, majd etil-acetát (40 ml) és nátrium-klorid-oldat (100 ml) közötti megosztásnak vetjük alá. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vastrgrétegű szilikagél-lemezen történő kromatografálássai tisztítjuk aceton, toluol és kloroform 1:20:20 arányú eíegyével. A kapott szilárd terméket izopropanolból átkristályosítjuk; ily módon 70 mg 2,3-dimetoxi-5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
