195470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriázis-ellenes hatású diaciloxi-naftalin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
9 195 470 10 Az R3 helyén rövidszénláncú alkil-amino-csoportot tartalmazó (VI) általános képletéi vegyületeket a megfelelő (V') általános képletéi vegyületekből állítjuk elő, valamely alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal történő reagáltatás útján. Ezt a reakciót az aminocsoportok alkilezésére jól ismert módszerekkel folytathatjuk le. Ily módon például a következő vegyiileteket állíthatjuk elő: 6-metilamino-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon, 6-dietilamino-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon, 6-(etil-metil-amino)-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinon és 6-metilamino-2,3-dimetiltio-l,4-naftokinon. Az (V) általános képletéi vegyiileteket olyan módon alakíthatjuk át az R3 helyén halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletéi vegyületekké, hogy az (V) általános képletéi vegyülethez savas vizes oldatban valamely alkálifém-nitrit oldatát adjuk. így a kezdeti reakcióban a naftokinon-gyűréí 5- vagy 6-heIyzetében szubsztituált diazóniumsót kapjuk. Ezt a sót azután a megfelelő hidrogén-halogenidben oldott vagy diszpergált réz(I)-halogeniddel bontjuk el (Sandnreyer-reakció). E klaszszikus reakció kiviteli módjait Bigelow, Org. Synthesis, Coll. Vol. I, 126-133 (1941) tárgyalja részletesen. A fenti Sandmeyer-reakció egy módosított alakját alkalmazhatjuk az R3 helyén cianocsoportot tartalmazó (VI) általános képletéi vegyületek előállítására. Ebben az esetben a közbenső termékként kapott diazóniumsót réz(i)-halogenid és hidrogén-halogenid helyett valamely alkálifénr-cianid és réz(I)-halogenid elegyével bontjuk el. Ezt a módosított Sandmeyer-reakciót Clarke és Read, Org. Synthesis, Coll. Vol. I, 514 (1941) tárgyalja közelebbről. Az R3 helyén a 6-helyzetben halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletéi vegyületek előállítására különösen előnyös a csatolt rajz szerinti (B) reakcióvázlat szerinti eljárás; az itt szereplő általános képletekben R3 halogénatomot, R1 és R2 pedig a fentebbi meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket képvisel. A (VIII) általános képletéi vegyületek a J. Am. Chem. Soc., 70, 3165 (1948) és ugyanott 71 3615 (1948) közleményekben ismertetett eljárás szerint állíthatók elő. Halogénnel helyettesített butadiént 1,4- -benzokinonnal reagáltatunk valamely oldószerben, például ecetsavban, —10 °C és +30 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékletren, 24—72 óra, előnyösen 40- 48 óra reakcióidővel. A (VIII) általános képletéi 5,7-dihidro-vegyületet elkülönítjük a reakcióelegyből és valamely oxidálószerre], például nátrium-dikromáttal, nátrium-nitrittel vagy hasonlókkal kezeljük, amint ezt a fent idézett közlemények ismertetik. A (IX) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a (Vili) általános képletéi vegyület valamely oldószerrel, például jégecettel, nitro-benzollal, szén-tetrakloriddal vagy hasonlókkal, de előnyösen jégecettel készített oldatába szobahőmérsékleten klórgázt buborékoltatunk. A kapott (IX) általános képletű vegyületet ismert módon elkülönítjük, majd valamely oldószerben, például ecetsavban, valamely alkalmas katalizátor, mint nátrium-acetát, jód, vas(III)-klorid, dimetil-formamid vagy valamely alkohol jelenlétében klórgázzal kezeljük és visszafolyató hűtő alkalmazásával fél órától 4 óráig, előnyösen 1 órától 2,5 óráig terjedő ideig forraljuk, amikor is a megfelelő (X) általános képletű vegyületet kapjuk. Az R3 helyén halogénatomot tartalmazó (VT) általános képletű vegyületeket a (X) áll alános képletéi vegyülctc kből oly módon kapjuk, hogy a (X) általános képletű vegyületet valamely alkúlifém-alkoxiddal. például nátrium-alkoxiddal, mint nátrium metoxiddal reagáltatjuk valamely vízmentes oldószerben, például metanolban, dimetil-formamidban vagy hasonlókban; az oldószert az alkoxiesoport alkil-láncának hosszúsága szerint választjuk meg. A reakcióelegyít visszafolyató hűtő alkalmazásával 1/2 órától 3 óráig, előnyösen 1/2 órától 1 1/2 óráig terjedő ideig forraljuk. Az így kapott (VI) á'talános képletű vegyületet azután a szokásos módszerekkel. például kristályosítás útján különítjük el a reakcióelegyből. Az R1 és R2 helyén rövidszénláncú alkiltio-csoport<>t tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket az a'koxi-vegyületek előállítására fent ismertetett módszerrel állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett alkálifém-alkoxid helyett a megfelelő alkil-merk up tán alkálifémsóját alkalmazzuk; oldószerként dimetil-formamid vagy hasonlók alkalmazhatók. A fentiek során kiindulási anyagként alkalmazható 2 klór-1,3-butadién (kloroprén) például a Pfaltz and Bauer Chemical Co. cégtől szerezhető be. Az ugyancsak alkalmazható 2-bróm-l,3-butadién és 2-fluor-l,3-butadién az irodalomból jól ismert eljárásokkal állítható e:ő; ilyen eljárásokat például a J. Am. Chem. Soc.,.55, 786 (1933) illetőleg a 2 401 850 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Az R3 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxiesoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek a szakmabeliek által jól ismert módszerekkel állíthatók elő, például oly módon, hogy valamely (V) általános képletű vegyület - ahol R1 és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — diazóniumsóját valamely erre alkalmas vegyülettel, például valamely alkohollal, m:nt metanollal, etanollal, benzil-alkohollal vagy hasonlóval reagáltatjuk. Ezek a közbenső termékek előállíthatok a (B) reakció-sorozat szerinti módon is, amennyiben az ott említett 2-lialogén-1,3-butadién helyett valamely megfelelően helyettesített 1,3-butadiént, mint 2-metil-l,3-butadiént (izo- P’_én), 2-etil-l,3-butadiént vagy hasonlókat alkalmazunk. Az (1) általános képletű vegyületeket azután oly íródon állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületekből, hogy ez utóbbiakat először a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté redukáljuk, például légköri nyomáson, valamely katalizátor, például palládiumos aktívszén jelenlétében történő hidrogénezés útján. Ez a redukció lefolytatható cink és ecetsav alkalmazásával is (előnyösen az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek esetében), vagy nátrium-bór-hidriddel valamely oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dimetoxietánban (DME), dinátrium-peroxo-diszulfáttal (Na2S208) vizes közegben, katalitikus transzferhidrogénezéssel ciklohex(adi)énnel és hasonlókkal is. A kapott (XI) általános képletű vegyületeket azután ac ilezzük a kívánt alkánsav vagy reakcióképes származéka alkalmazásával. Ezt az acilezést célszerűen valamely alkanoilanhidrid és piridin, például ecetsavanhidrid vagy hasonlók és piridin alkalmazásával folytatjuk le, valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy hasonlókban. Ez az acilezési reakció kívánt esetben, a reakciókörülmények megfelelő meg-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
