195470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriázis-ellenes hatású diaciloxi-naftalin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
7 195 470 8 például propilén-karbonátot tartalmaznak, a 4 017 615 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás („Propylene Carbonate Ointment Vehicle , kiadva 1977. 04. 12., Shastri et al.) és a 3 924 004 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (,,Fatty Alcohol-Propylene Carbonate-Glycol Solvent Cream Vehicle”, kiadva 1975. 12. 02., Chang ct al.) ismertet. Egy ilyen típusú jellegzetes kenőcs-alap készítmény összetétele például a következő: fehér petrolátum propilén-karbonát oldószer felületaktív anyag aktív alkotórészek 70-97 tömegrész 1—10 tömegrész 1-10 tömegrész 0—10 tömegrész 0,001-10,0 tömegrész Az ilyen készítményekben előnyösen alkalmazható oldószereket, felületaktív anyagokat, stabilizátorokat stb. a 3 934 013 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja. Egy a találmány keretében ugyancsak alkalmazható, „nem-klasszikus” vízmentes, vízzel lemosható „kenőcstípusú” készítményt a 3 592 930 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Katz és Neiman) ismertet. Az ilyen típusú kenőcs-alapok egy jellemző képviselője a következő összetételű: glikol oldószer zsíralkohol kompatibilis lágyítószer kompatibilis kapcsolószer áthatolószer (penetráns) aktív alkotórészek 40—35 tömegrész 15—45 tömegrész 0—15 tömegrész 0-15 tömegrész 0—20 tömegrész 0,001—10 tömegrész A találmány körébe tartozó vegyületekből készült gyógyászati készítmény alkalmas .emberen vagy emlős állatokon fellépő pszoriazisos állapotok kezelésére, a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyel történő helyi kezelés útján. A kezelés általában oly módon történik, hogy a kezelendő személyen, illetőleg emlős állaton mutatkozó gyulladásos bőrfelületet a jelen találmány szerinti naftalin-származék hatóanyag gyógyászatiig szokásos mennyiségét tartalmazó készítménynyel kezeljük. Gyógyászatiig hatásos mennyiségen a hatóanyag olyan mennyisége értendő, amely csökkenti az epiderntális sejtszaporodást (anti-pszoriazisos hatás). Előnyösen olyan módon járunk el, hogy a naftalin-származék hatóanyagot először valamely alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk a fentiekben ismertetett módon, majd ezt a készítményt hozzuk érintkezésbe a kezelendő bőrfelülettel. Az adott esetben hatásos hatóanyag-mennyiség függ a kezelendő személy vagy állat állapotától is és általában a gyógyszerkészítmény összsúlyára számítva 0,001% és 10 tömeg% között, előnyösen 0,01 tömeg% és 1 tömeg% között lehet. A fenti hatóanyag-mennyiség keretein belül általában a gyógyhatás kifejtésére elegendő, de mellékhatásokat még elő nem idéző mennyiségeket célszerű a kezelendő felületre alkalmazni. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket az (V) vagy (VI) általános képletű közbenső termékekből — e képletekben R1, R2 és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — állíthatjuk elő. Az olyan (V) vagy (VI) általános képletű közbenső termékeket, amelyek R3 helyén valamely hidrogéntől különböző szubsztituenst tartalmaznak, a csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlat szerint állíthatjuk elő; e képletekben R1. R2 és az említett megszorítással R3 je'entése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Az (A) reakció-vázlatban szereplő (III) képletű vegyületek valamely 2,3-dihalogén-naftokinonból, 5 előnyösen 2,3-diklór-l ,4-naftokinonból — vagyis a (II) képletű vegyületből állíthatók elő; ez utóbbi vegyületet például az Aldrich Chemical Co. állítja elő. A (II) képletű vegyület és az említett hasonló vegyületek közvetlen nitrálás útján alakíthatók át a (III) ál- 10 talános képletű nitro-származékokká. Ez a reakció a policiklusos aromás vegyületek nitrálása esetén ismert módon megy végbe és reakciótermékként az 5-nitro- és 6-nitro-2,3-diklór-l,4-naftokinon - (III) általános képletű vegyületek — elegyét szolgáltatja. A reakciót 15 célszerűen tömény salétromsavval folytatjuk le valamely kis pH-értékű oldószeres közegben, előnyösen tömény kénsavban, célszerűen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, a reakció teljes befejeződésére elegendő reakcióidővel. A reakciótermékben az 5-nitro-izomer 20 és a 6-nitro-izomer egymás közötti mennyiségi aránya a reakcióhőmérséklettől és a reakcióidőtől függően 10:1 és 1:10 között, általában 8:1 körül lehet. Az (A) reakció-vázlat következő lépésében a (IV) általános képletű vegyületeket a (III) általános képlet- 25 nek megfelelő 5-nitro- és 6-nitro-2,3-diklór-l,4-naftokinonból állítjuk elő, valamely, a kívánt R1 = R2 alkoxicsoportot tartalmazó alkálifém-alkoxiddal való kondenzáció útján. A reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, 30 például tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hasonlókban, 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, a reakció teljes befejeződését biztosító reakcióidővel — ami körülbelül 2 óra és 48 óra között lehet — folytatjuk le. 35 Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek R1 és R2 helyén egyaránt valamely rövidszénláncú alkiltio-csoportot tartalmaznak, az alkoxi-vegyületekhez hasonló módon állítjuk elő a (III) általános képletű közbenső termékekből, azzal a különbség- 40 gél, hogy alkálifém-alkoxid helyett valamely alkilmerkaptán alkálifémsóját alkalmazzuk reagensként. Az (V) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert katalitikus vagy nem-katalitikus redukciós módszerekkel állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyüle- 45 tekből. Redukáló szerként például fém és sav kombinációját, mint granulált vas és sósav, ón és sósav kombinációját vagy semleges redukálószer-kombinációkat, mint cinkpor és vizes alkohol vagy alumínium-amalgám és vizes alkohol kombinációját, vagy pedig szerves fémve- 50 gyület redukálószereket, mint lítium-alumínium-hidriéet, nátrium-bór-hidridet vagy hasonlókat alkalmazhatunk a fenti reakció lefolytatására. Előnyösen katalitikus redukciót alkalmazunk, oly módon, hogy a (IV) általános képletű közbenső terméket katalitikus meny- 55 ryiségű palládium, célszerűen aktívszénre felvitt palládium jelenlétében hidrazin feleslegével kezeljük. A reakció szobahőmérsékleten könnyen végbemegy; a reakcióidő a hidrazinnak a reakcióelegyhez történő hozzáadási sebességétől függően körülbelül 1 óra és 10 óra 60 között lehet. Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket a (II) képletű vegyületből állíthatjuk elő, valamely alkálifém-alkoxiddal vagy nierkaptán-alkálifémsóval a fent ismertetett módon 65 történő reagáltatás útján.
