195427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógytapasz előállítására
A találmány tárgya eljárás kaucsuk bá'/isú gyógyulpasz előállítására, amely lehetővé teszi gyógyászati hatóanyagok, elsősorban bcta-blokkolók, szteroid-hormonok, kálcium-antagonisták é.s szívre ható hatóanyagok transzdermális adagolását hosszabb időszakon kereszt ül. Ismert, hogy vízben oldható hatóanyagok vízben oldhatatlan mátrixon történő diszpergálása a hatóanyag késleltetett felszabadulását eredményezi. A felszabaduló hatóanyag időegységre vonatkoztatott mennyisége általában mind homogén, mint heterogén mátrixrendszerekben az idő négyzetgyökével arányos, amikoris a felszabadulási görbe egyebek között az adagolási forrna geometriájától is függ. így például a golyó alakú rendszerből a filmszerű vagy sík rendszerbe történő átmenet a hatóanyag időegységre vonatkoztatott felszabadulását visszaadó görbe ellaposodását eredményezi, vagyis a hatóanyag-felszabadulási hányadosa mind hosszabb ideig mutat gyakorlatilag konstans értéket. Hatóanyagok transzdermális adagolásának elvében egyszerű és sorozatban alkalmazható megoldás az. hogy ón. gyógytapaszt készítünk, amelyben a hatóanyagot vékony hidrofób tapadófilmen oszlatjuk el. A gyakorlatban eddig alkalmazott és ismert gyógy tapaszok azonban nem teszik lehetővé azt. hogy a hatóanyag transzdermális adagolását hosszabb időszakon keresztül ellenőrizzük. Így például a hatóanyag termődinamikus aktivitása és az eddig megismert szabályozóanyagok a tapaszban és a bőrön nem teszik lehetővé, hogy a szükséges felszabadulási értéket a megkívánt hosszú időn keresztül megfelelő méretű tapasszal biztosítsuk. Amennyiben az ilyen tapaszba nagyobb mennyiségű hatóanyagot építünk be, mint ami megfelel a filmképző tapaszkomponens szankciós tulajdonságainak, úgy a hatóanyagot finom vagy amorf szemcsékben kell a tapadó' mátrixon eloszlatni, hogy' a gyors oldékonyság az adagolás ideje alatt biztosítsa a ragasztóanyag telítettségi állapotát és így a lehető legalacsonyabb értéken tartsa a hatóanyag felszabadulást sebességének lecsökkenését. A jelenleg alkalmazott eljárások során a filmképző anyagot és a hatóanyagot szerves oldószerben együttesen feloldják, az oldatot kenhető viszkozitásig bepárolják, és a hatóanyagtartalmú ragasztóoldalút nagy felületű hordozóanyagra felhordják, majd szárítják. Ez az eljárás azonban illékony, folyékony vagy kristályos hatóanyagoknál a kaucsuktapaszoknál szokásos ragasztóknál stabilitási problémákat vet fel, mivel utólagos kristályosodási és párolgási folyamatokkal kell számolni, amelyek ellenőrizhetetlenné és reprodukálhatatlanná teszik a hatóanyag felszabadulását és rontják a tapasz tapadási tulajdonságait. Az ilyen típusú gyógytapaszok fejlesztését megnehezíti, hogy a tapasz tapadási tulajdonságait és áteresztőképességét az alkalmazott hatóanyag viszonylatában kell optimalizálni. A találmány feladata, hogy az ismert gyógytapaszok, elsősorban béta-blokkolók, szteroid-hormonok. kálciumantagonisták és szívre haló hatóanyagok, például bupranolol, propranolol, ösztradiol. nitroglicerin vagy izoszorbit-dinitrát adagolására alkalmas tapaszok lenti hátrányait, elsősorban a hatóanyag leadása során keletkező nehézségekkel kiküszöbölje, és olyan gyógytapaszt javasoljon, amely lehetővé teszi nagymennyiségű hatóanyag reprodukálható, lehetőleg az adagolás teljes ideje alatt szabályozható leadását. i A találmány tárgya tehát eljárás kontrollált hatóanyagleadású. bőrön alkalmazható gyógytapasz előállítására. amely fedőrétegből, ehhez kapcsolódó vízoldhatatlan kaucsuk alapú tapadómasszából álló tapadófilm- 1 öl, amelyben a hatóanyag(ok) oldható vagy részben i Idliató. valamint a tapadó filmet lefedő és ismét eltávolító védőrétegből all, amelynél a kaucsuk alapú tapacömasszát alkotó komponenseket szerves oldószerben oldjuk és az oldatban a hatóanyaggal együtt vízben ( uzzadóképes, a kaucsuk alapú tapadómasszában, illetve oldatban nem oldódó polimerként galaktomannánt. Mikrokristályos cellulózt vagy tragantot diszpergálunk u kaucsuk/tapadógyanta mennyiségére vonatkoztatva 3-30 tömegé mennyiségben, a diszperziót — adott esetben az oldószer egy részének elpárologtatása után adhéziós kialakítású védőrétegre visszük fel, az oldós'.ert elpárologtatjuk, a kapott réteget fedőréteggel lefedjük. és a kapott tapaszt terápiás méretekre daraboljuk. A találmány szerint előállított gyógytapasz az ismert t ipaszokhoz hasonlóan, átjárhatatlan fedőrétegből, ehhez kapcsolódó vízoldhatailan, természetes vagy szinte- i kus kaucsukon, például poliizobutilénen, sztirol-butadién-polimerizátumon, sztirol-izoprén-polimerizáturton. sztirol-etilén/butilén polimerizátimon,vagy cisz- 4-poliizoprénen alapuló kaucsuk alapú tapadómaszs'ából álló tapadófiliubűl, továbbá a hatóanyag oldani képes, és a hatóanyagot részben oldott, részben feloldatlan állapotban tartalmazó gyantából, például kolof'míurnból és származékaiból, béta-pinén-alapú polit ‘rpén-gyantákból vagy szénliidrogéngyantákból, végűi a tapadó filmet lefedő, eltávolítható védőrétegből áll. Meglepő módon a vízben duzzadóképes és a kaucsuk alapú tapadótnasszában oldhatatlan polimer töltőanyagként történő találmány szerinti alkalmazása az időegységre vonatkoztatott felszabadulási hányadost és elsősorban a felszabadult mennyiséget összességében 1 0O”-os vagy még nagyobb mértékben megnöveli. Ezzel szemben az irodalomból ismert (Y. W. Chien, J. R. Robinson: ..Substained and Controlled Release Drug Delivery Systems" 4. fejezet, 255-256. oldal, Marcel Dekker Verlag /1978/), hogy a tapaszoknál szokásos töltőanyagok, például a sziliciumdioxid és a cinkdioxid s. ilikonbázisú, illetve természetes kaucsuk bázisú polimer mátrixrendszerekben a szilárd és gázformájú anyag vk diffúziós koefficiensének csökkenését eredményez k. Vízben duzzadóképes polimerek alkalmazása esetni feleslegessé válik továbbá a tapadómasszában található hatóanyag stabil rögzítése és/vagy elérhető a paszi. előállításához alkalmazott ragasztóoldat viszkozitásának növelése, valamint a tapadófilm koherenciájának és tapadótulajdonságainak javítása. A találmány értelmében a kaucsuk alapú tapadóit visszahoz hozzáadott, vízben duzzadóképes polimerként különösen előnyösen alkalmazható a galaktomann in vagy a tragant szteroidhormonok és ösztradiol esetében. illetve a mikrokristályos cellulóz bupranolol és n troglieerin esetében. A találmány szerint előállított gyógytapasz egyik e önyös kiviteli alakjában a kaucsuk alapú tapadó maszs.ából álló tapadófilm egy egyrétegű hatóanyagréteg, v zhen duzzadóképes polimert tartalmazó tárolóréteg, valamint a védőréteghez kapcsolódóan adott esetben b itóanyagot tartalmazó tapadóréteg között oszlik meg, amikoris a tárolóréteg és a tapadórcteg között egy 5 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
