195427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógytapasz előállítására
3 195 4 17 4 olyan választóréteg található, amely a kaucsuk alapú tapadómasszából, valamint a benne feloldott hatóanyag vonatkozásában nem vagy csak részben átjárható. Választóréteg alkalmazása akkor előnyös, ha a tapadófilm tárolóréteg és tapadóréteg között oszlik meg. Mint a következő 1. —10. példák mutatják, a vízben duzzadóképes polimer hozzáadása a kaucsuk alapú tapadómasszából bázisú tapadófilmhez lényeges mértékben befolyásolja a lipofil hatóanyagok felszabadulási tulajdonságait. Egy adott hatóanyag vonatkozásában kívánt terápiás felszabadulási profil beállítható a megfelelő vízben duzzadóképcs polimer kiválasztásával, annak koncentrációjával, valamint az ilyen típusú polimerek kombinációjával, anélkül, hogy eltérő tapaszalapanyagot kellene választanunk. A hatóanyagot oldott formában tartalmazó egyszerű tapaszoknál az irodalom szerint különösen nitroglicerin és izoszorbit-dinitrát esetében áll fenn a túl gyors és ellenőrizhetetlen felszabadulás, valamint stabilitási és adagolási, továbbá kezelési problémák veszélye (3 200 369. számú NSZK-beli közrebocsátási irat). Ilyen esetekben a terápiához szükséges mennyiség csak túlságosan nagy felületű tapasszal biztosítható, illetve a tapadóréteg nem rögzíti kívánt mértékben a hatóanyagot és így az túlságosan rövid idő alatt felszabadul. A szokásos eljárások tehát, amelyekben a tapasz egyes komponenseit a kenhető viszkozitás eléréséhez szükséges koncentrációban szerves oldószerben oldják, illetve diszpergálják, instabil, túltelített rendszerek képződéséhez vezethetnek, amelyekben több hatóanyagot oldunk, mint ami megfelel a filmképző komponensek szorbeiós tulajdonságainak. Ilyen esetben, különösen illékony anyagok alkalmazásakor már a szárítás közben jelentős hatóanyagcsökkenés jelentkezhet, vagy a felesleges hatóanyag kristályos formában kiválik a tapadófilm felületén. A találmány szerinti tapaszban ezek a nehézségek kiküszöbölhetők, mivel az oldhatatlan termékek megkötik a hatóanyagot és így biztosítják a hatóanyag finomeloszlását a tapadó mátrixban, és lehetővé válik a filmképző komponensek telítettségét túllépő hatóanyagmennyiségek feldolgozása. A tapadóoldatot ezután vízben duzzadóképes polimerek, illetve az ilyen polimerek és a hatóanyag keverékei vonatkozásában nem, vagy csak részben átjárható szövetre visszük fel, és ezután, amennyiben technológiailag és/vagy biofarmakológiai okokból szükséges, a hatóanyag komponenseket és/vagy a kaucsuk alapú tapadómasszában található vízben duzzadóképes termékek koncentrációját egyszerű módon beállíthatjuk. A tapadómassza vonatkozásában átjárható szövet alkalmazása lehetővé teszi például a pótlólagos tapadóréteg elhagyását, amely a vízben duzzadóképes termékek koncentrációjától függően az átjárhatatlan fedőréteg felviteléhez, illetve a bőrön történő megfelelő tapadás érdekében szükséges lenne. Meglepőnek minősül az a tény, hogy a kaucsuk alapú tapaszok hatóanyag-felszabadítása vízben duzzadóképes polimerekkel szabályozható. Mint az 1. és 2. példa demonstrálja, a találmány szerinti polimerek alkalmazása lehetővé teszi a felszabadulási sebesség növelését, anélkül, hogy a tapasz hatóanyag-koncentrációját megváltoztatnánk. 1. példa Rétegformájú diszperziós zónájában mikrokristályos cellulózt tartalmazó nitroglicerin kaucsuktapasz állítható elő az alábbi módon: Tapadómasszát képezünk az alábbi összetétel szerint : 1.018 g poli(izo-butilén) (átlagos mólsúly 900 000 1 400 000. Oppanol B 100). 0,916 g szilárd alifás szénhidrogén-gyanta (A Piccotac CBHT termék), 0,916 g hidrogénezett kolofóniumgyanta (Abitol termék), 0,094 g triglicerid (Miglyol 812 termék), mint oldószer, 32 g n-hexán, mint oldószer. Ezt a masszát egyik oldalán alumíniummal gőzölt és mindkét oldalán adhéziósán kikészített védőrétegre visszük fel úgy, hogy az oldószer elpárologtatása után mintegy 4,6 mg’cm1 2-es tapadófilm keletkezzen. Az így előállított tapadófilmet mintegy 19,2 mg/cm2 súly eléréséig nitroglicerint és cellulózt tartalmazó diszperziós réteggel kasírozzuk. Ezt a réteget analóg módon állítjuk elő az alábbi komponensekből: 2,2671 gpoli(izo-butilén) átlagos mólsúly 900 000 — 1 400 000, Oppanol B 100), 2,0409 g szilárd alifás szénhidrogéngyanta (Piccotac CBHT termék), 2,0409ghidrogénezett kolofóniumgyanta (Abito! termék), 0,2071 g triglicerid (Myglyol 812), mint oldószer, 5,700 g 5%-os nitroglicerin/cellulóz keverék (5%-os nítroglicerin/Avicel pH 105), 38 g n-hexán. A diszperziós réteget átjárhatatlan fedőréteggel fedjük le, és a kapott filmet terápiás alkalmazáshoz szükséges méretre daraboljuk. 2. példa (összehasonlító példa) Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5%-os nitroglicerin/laktóz keveréket alkalmazunk a nitroglicerin/cellulóz keverék helyett. Hatóanyagfelszabadulás: 16 cm2 méretű 1. és 2. példa szerint előállított tapaszokat 37 °C hőmérsékleten izotóniás nátriumklorid oldatba merítjük, és a nitroglicerin felszabadult menynyiségét 2, 4, 6, 8 és 24 óra után folyadékkromatográfiásán meghatározzuk. A közeg térfogatát úgy választjuk meg, hogy annak csökkenése ne torzítsa az eredményeket. A kapott eredményeket az 1. ábra mutatja. 3. példa Hatóany’agként ösztradiolt és tapadódiszperziós rétegében vízben duzzadóképes polimerként Galaktomannant (Meyprogat 90) tartalmazó pasztát állítunk elő az alábbi módon : Az 1 .táblázatban megadott összetételű (A, B, C, D összetétel) ösztradiol-tartahnű tapadómasszát egyik oldalán alumíniummal gőzölt és mindkét oldalán adhéziós kialakítású védőrétegre visszük fel úgy, hogy az oldószer elpárologtatása után az 1. táblázatban megadott 'elületsúlyú tapadófilmet kapjuk. Az ösztradiol/galaktomannán tartalmú tapadóréteget átjárhatatlan fedőréteggel fedjük le, majd a pasztái a terápiás méretekre daraboljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
