195426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új észterek és ilyen észtereket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
dulása is lassúbb, de még ezeknél is fennáll az egyenlőtlen hatóanyag-felszabadulás veszélye, minthogy a hatóanyag egy része kezdetben gyorsan szabadul fel a mátrix anyag felületi pórusaiból, és ezután bizonyos időnek kell eltelnie ahhoz, hogy a mátrixanyag lebomlása után további hatóanyag szabaduljon fel, vagyis a közbülső időben, például néhány hétig a kezelt beteg nem kap gyógyszert. A találmány célja a fenti nehézségek kiküszöbölésével klinikai alkalmazásra megfelelő gyógyászati depóforma biztosítása. Ezen túlmenően a találmány szerinti poliol-észterekből előállított depó-formáknak az az előnye lehet, hogy a gyógyszerhatóanyag felszabadulásának időtartama kielégítően hosszú - például egy hónap - és a matrix anyagának a lebomlási ideje ezt követően rövid. Ezek a depó-formák számos — például vízben oldható vagy hidrofób — hatóanyag befogadására alkalmasak. Ezenkívül a találmány szerinti poliol-észterek könynyen kezelhetők, a hatóanyagok beágyazási folyamata könnyen elvégezhető, s így könnyen állíthatók elő olyan gyógyszerkészítmények, mint például a mikrokapszulák és az implantátumok. E mikrokapszulák nem lágyak, s igy injekciós tűvel könnyen adagolhatok. A találmány tárgya eljárás egységenként legalább három hidroxil-csoportot tartalmazó, legfeljebb 20 000-ig terjedő molekulasúlyú poliolok olyan észtereinek az előállítására, amelyekben az adott pokolnak legalább egyik hidroxilcsoportja poli- vagy kopoli(tejsav)-csoporttal észterezett alakban van, ahol a savcsoport molekulasúlya 5000-től például 85 000-ig terjed. A találmány vonatkozik továbbá legalább három hidroxilcsoportot tartalmazó és legfeljebb 20 000-ig terjedő molekulasúlyú polioloknak vagy valamilyen reakcióképes származékuknak tejsavval vagy a tejsav valamilyen reakcióképes származékával és kívánt esetben legalább egy második hidroxi-karbonsawal vagy annak valamilyen funkciós származékával kapott reakciótermék előállítására, ahol a termék sav-részében a polimer lánc molekulasúlya legalább 5000. E termékeket a továbbiakban a találmány szerinti poliol-észtereknek nevezzük. A poliolcsoportok különösen olyan poliolból származnak, amely szénatomokból álló láncot tartalmaz. Különösen alkalmas a lineáris szerkezetű, egységenként 3—6, különösen 6 hidroxilcsoportot tartalmazó poliolforma. Lineáris szerkezetű poliolokként alkalmasak például a mannit, pentaeritrit, szerbit, ribit és xilit. Pokolként továbbá előnyös a ciklusos szerkezetű, 4—30 hidroxilcsoportot tartalmazó gyűrűs poliolforma. A gyűrűs szerkezetű poliolok főként egy vagy több olyan szaccharid-egységet tartalmaznak, amelyek egységenként legalább 3 hidroxilcsoportot hordoznak. Ilyen poliolok a fruktóz-szerkezetű poliolok, így maga a fruktóz. Különösen alkalmas, gyűrűs szerkezetű poliolok továbbá a glükóz-szerkezetű poliolok, például a glükóz, továbbá a 2—8 glükóz-egységet tartalmazó poliolok. Ezek az egységek előnyösen 1,4- és/vagy 1,6-helyzetben, főként 1,4-he]yzetben kapcsolódnak. 1,4-helyzetben kapcsolódó több glükóz-egységból álló poliol például a 0-ciklodextrin. Az előnyös poliol a glükóz. A poliol-észterek tartalmazhatnak például olyan poliolcsoportokat, amelyeknek legalább 2 vagy 3 hidroxilcsoportja polilaktid- vagy kopolilaktid-láncokkal észlc-3 rezett formában van. Szerkezetük tehát lehet elágazó, így például csillagalakú. Előnyösen minden egyes ilyen lánc azonos hidroxi-karbonsav-csoportot tartalmaz. A láncok tartalmazhatják a laktidcsoportokat önmagukban, vagy a laktidcsoportokon kívül tartalmazhatnak további, például 1, 2, 3 vagy több specifikus hidroxi-karbonsav-csoportot, például 70 mó!%-ig - így 30-70%-ig - terjedő mennyiségben. Ilyen további előnyös csoportok a glikolsavcsoportok, előnyösen 70 mól%-ig terjedő, így 30-70%, különösen 50 ntól% mennyiségben. A glikolsav-egységek helyett vagy a glikolsav-egységeken kívül egyéb, különböző egységek is jelen lehetnek, így például e-hidroxi-kapronsav-egységek, előnyösen 20 mól%-ig terjedő mennyiségben. A tejsav-egységek lehetnek optikailag tiszta formában (D- vagy L-laktid alakjában) vagy ezek keverékeként, például racém formában (a D,L-laktid alakjában). A találmány szerinti poliol-észtereket úgy állítjuk elő, hogy egy egységenként legalább 3 hidroxilcsoportot tartalmazó, legfeljebb 20 000-ig terjedő molekulasúlyú poliolt vagy annak valamilyen reakcióképes származékát tejsawal vagy annak valamilyen reakcióképes származékával észterezzük, és kívánt esetben az így kapott terméket legalább egy második hidroxi-karbonsavval vagy annak valamilyen funkciós származékával észterezzük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy egy legfeljebb 20 000-ig terjedő molekulasúlyú, egységenként legalább 3 hidroxilcsoportot tartalmazó poliolt tejsawal és kívánt esetben legalább egy második, lakton- vagy dimer gyűrűs észter alakjában lévő hidroxi-karbonsavval reagáltatjuk olyan katalizátor jelenlétében, amely a gyűrünyílással járó polimerizációt megkönnyíti. Ez a katalizátor előnyösen ón-oktanoát. Ennek során a reakció komponenseit például összekeverjük egymással és a katalizátorral, s utána a reakciót magasabb hőmérsékleten játszatjuk le. Ha e reakciót oldószerben - például toluolban — folytatjuk le, akkor a komponensek az oldószer forráspontján reagáltathatók. Ha e reakciót oldószer nélkül játszatjuk le, akkor magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk: például ha poliolként glükózt használunk, akkor a hőmérséklet körülbelül 170 °C-ig, /Lciklodextrin alkalmazása során 180 °C-ig emelhetjük. E reakciót előnyösen vízmentes körülmények között folytatjuk le. Az így kapott, találmány szerinti poliol-észter a szokásos módon tisztítható és elkülöníthető. A tisztított termék molekulasúlya a szokásos módszerekkel meghatározható. Erre a célra előnyösen gélszűrcsen alapuló kromatográfiát (a továbbiakban: GPC) alkalmazunk, a kromatográfiát Dupont Ultrastryragel R 500 Angstrom és 10000 Angstrom típusú oszlopon végezzük, standardként polisztirolt alkalmazunk, és szobahőmérsékleten dolgozunk, tetrahidrofurán mint oldószer alkalmazásával. A találmány szerinti poliol-észterek molekulasúlya előnyösen 20 000 és 200 000 közötti, például 20 000 és 80 000 közötti érték. A találmány szerinti poliol-észterek molekulasúlya a reakcióba vitt komponensek súlyviszonyától és a reakció körülményeitől, például a reakcióhőmérséklettől függ (lásd a 8. példát). Alacsonyabb reakcióhőmérsékleten a polimer láncok rövidebbek, tehát a kapott 4 3 195 42( 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
