195426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új észterek és ilyen észtereket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
poliol-észterek molekulasúlya kisebb. A tisztított poliol-észtcr molekulasúlyát az elkülönítés és tisztítás befolyásolhatja. Ila az elkülönítés és tisztítás körülményeit megváltoztatjuk, akkor ennek következtében a molekulasúly is megváltozik flásd a 2. példát). Mivel a poliol-észtcr általában valóban különböző lánchosszúságú molekulák keverékeként lehet jelen, a keverék összetételét befolyásolhatják az elkülönítés és tisztítás módszerei, így például az extrakció, szűrés, valamint az elkülönítés és tisztítás során alkalmazott folyadékok és ezek mennyiségei, hasonlóképpen az elkülönítés és tisztítás hőmérséklete is. A tisztított polimer molekulasúlya növelhető úgy, hogy a kis molekulasúlyú vegyületeket eltávolítjuk, például olyan módon, hogy a polimert például metanol alkalmazásával alkalmas módon kicsapjuk, vagy membránszűrést alkalmazunk. A kis molekulasúlyú komponensek mennyisége membránszűrés útján olyan mértékben csökkenthető, hogy a molekulasúlynak a GPC-módszerrel meghatározott spektrumában az alacsony molekulasúlyú komponensek csúcsmagassága összesen legfeljebb 10%, előnyösen összesen legfeljebb 7% a polimer csúcsmolekulasúlyának megfelelő magassághoz viszonyítva. A találmány tehát olyan termék előállítását teszi lehetővé, amelyben a GPC-módszerrel meghatározott, bármely különálló, kis molekulasúlyú termék csúcsának magassága a poliészter csúcsmolekulasúlya magasságának legfeljebb 10%-a. A találmány szerinti poliol-észtcrek különösen alkalmasak hatóanyagok beágyazására és így hatóanyagok késleltetett felszabadítására az élő szervezetben. A hidrofób és hidrofil tényezők egyensúlyát — mivel a poliol-rész hidrofl jellegű és a polilaktid vagy kopolilaktid-rész hidrofób jellegű — úgy szabályozhatjuk, hogy változtatjuk a poliolokat, a hidroxilcsoportok észterezésének mértékét, a polimer láncok hosszúságát és a láncban lévő hidroxi-karbonsav-egységek anyagi minőségét és viszonylagos mennyiségét. A találmány szerinti poliol-észterek a fentiek alapján különösen alkalmasak farmakológiai szempontból hatásos anyagokat tartalmazó depó-gyógyszerformák előállítására. Ilyen depó-forma lehet egy poliol-észterbó'l álló matrix, amely a hatóanyagot tartalmazza. Előnyös depó-formák az implantátunrok (amelyek például szubkután adagolásra alkalmazhatók) és a mikrokapszulák (amelyek például orális és különösen perenterális, így intramuszkuláris adagolásra alkalmazhatók). A találmány a fentiek alapján gyógyászati depó-formát (depó-gyógyszerformát) is biztosít, amely mátrixként a találmány szerinti észtert tartalmazza, és ez a mátrix hordozza a farmakológiai szempontból hatásos anyagot. A depó-formák újak, és a találmány részét képezik. A depó-formák a szokásos módon állíthatók elő, mivel a találmány szerinti poliol-észterek könnyen kezelhetők, cs gyakran a hatóanyag nagy koncentrációjának befogadására is alkalmasak. Mikrokapszulák előállítása céljából a hatóanyagot valamilyen illékony oldószerben - például diklór-metánban — oldhatjuk. Ezután hozzáadjuk a poliol-észter - például ugyanazzal az oldószerrel készült — oldatát, és az így kapott keveréket levegőbe permetezhetjük a hőmérséklet gondos szabályozása mellett, hogy így a száradási folyamat után mikrokapsz.ulákal kapjunk. 4 Eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagot — például diklór-metánban - oldjuk vagy szuszpendáljuk, a polie 1-észlert illékony, vízzel nem elegyedő oldószerben - például diklór-metánban feloldjuk, s utána a szerves fázist erélyesen összekeverjük egy vizes oldattal - például 7-es pH-értékre pufferolt vizes oldattal -, anely adott esetben emulgeálószerként zselatint tartalmaz. Ezután a szerves oldószert a kapott emulzióból ellá /olithatjuk, az így kapott mikrokapszulákat kiszűrhetjük vagy centrifugálással elkülöníthetjük, és — példa ul pufferoldattal való — mosás után száríthatjuk. Implantátunrok előállítása végett célszerűen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot a poliol-észterrel keverjük, és valamilyen illékony oldószerben oldjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk és a maradékot aprítjuk. A kalmazhatunk a szokásos módon extruziót (sajtold >t), aminek során 20-80 mg, például 20-25 mg matri xanyagot 75 °C hőmérsékleten és 8 MPa (8 x 106 Pa) nyomáson 10—20 percen át végzett művelettel 5-15 mm, különösen 7 mm méretű implantátum-tablettákká sajtolunk. A hatóanyagtól függően a mikrokapszulák átlagosan 60 sú\y7c hatóanyagot fogadhatnak be. Az implantátumokat előnyösen úgy készítjük, hogy 60 súly%-ig (például 1—20 súly%-ig) terjedő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Ha a hatóanyag bromokriptín, akkor a mikrokapszulákat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy legfeljebb 25 st ly%, különösen legfeljebb 18 súly % hatóanyagot tartalmazzanak; az implantátumokat pedig úgy, hogy legfeljebb 18 súlyyí hatóanyagot tartalmazzanak. A mikrokapszulák átmérője a szubmikronos mérettől néhány milliméteres méretig terjedhet. Gyógyászati alkalmazás céljára legalább körülbelül 250 mikronos, píldául 10—60 mikronos átmérő elérésére kell törek;dnünk, hogy így lehetővé tegyük a mikrokapszulákn ik injekciós tűn való áthaladását. A találmány szerinti depó-készítményt a hatóanyagok számos típusára és szélesen kiterjedt körére alkalmazhatjuk, így pl. farmakológiai szempontból hatásos o’yan anyagok esetében, mint a fogamzásgátlók, szedativumok, szteroidok, szulfonamidok, vakcinák, vitaminok, migrén elleni gyógyszerek, enzimek, bronchustág'tók, szívre és keringésre ható anyagok, fájdalomcsillapítók, antibiotikumok, antigének, epilepszia-ellenes hatóanyagok, gyulladáscsökkentők, Parkinson-betegség e leni hatóanyagok, prolaktin-elválasztást gátló anyagok, asztma elleni hatóanyagok, geriatrikumok és mali ria-ellenes hatóanyagok. A depó-készítmények a bennük tevő hatóanyagra javasolt indikációs területeken alkalmazhatók. A hatóanyagok és az adagolandó depó-készítmény pontos mennyisége számos tényezőtől - így a kezelendő kóros állapottól, a kezelés kívánt időtartamától, a hatóanyag felszabadulásának sebességétől és a polimer matrix lebomlásának sebességétől — függ. A kívánt készítményeket ismert módon állíthatjuk elő. A farmakológiai szempontból hatásos anyag igényelt mennyiségét és annak felszabadulási sebességét i: mert in vitro vagy in vivo módszerekkel állapíthatjuk meg. amint ezt a 26—29. példákban leírjuk. Ezen a módon meghatározható például, hogy egy adott hatóanyag koncentrációja a vérplazmában meddig mutat elfogadható szintet. A matrix lebomlási sebessége in I itro és különösen in vivo módszerrel határozható meg 6 95 426 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
