195421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás melegen ömlesztett antihisztamin készítmények előállítására
3 195 421 4 mennyiségű, illetve 100—140 mg tömegű dózisegységenként. Természetesen, ha sót alkalmazunk, akkor a só-rész molekulasúlyát is figyelembe kell venni. A hidrofób anyag alapvetően két különleges követelménynek kell, hogy eleget tegyen. Első: meg kell akadályoznia, illetve le kell lassítania a Terfenadin készítményből való kioldódását, ezáltal lehetővé téve azt, hogy a beteg allergiás tünetei az ésszerű időtartamon át enyhüljenek. Második: a hidrofób anyag kompatibilis legyen mind a Terfenadinnel, mind az alkalmazott hidrofil komponenssel, és ugyanakkor észervehetően ne változtassa meg a végső készítmény melegen való ömlesztésre vaonatkozó kívánt jellemzőit. Különböző hidrofób anyagokat alkalmazhatunk. Azonban a gyógyszerészeti tisztaságú, 52—56 °C olvadáspontú paraffint találtuk különösen hasznosnak a találmánnyal kapcsolatos kísérletek során. Az alkalmazott különleges hidrofil komponenstől függően alkalmazott paraffin mennyisége 0—5 tömegrész a teljes készítményre vonatkoztatva, illetve 0—33 mg dózisegységenként. Leginkább 1 tömegrésznyi, illetve 5—10 mg dózisegységenkénti mennyiségű paraffint alkalmazunk. A hidrofil komponens alapvetően azt a szilárd közeget biztosítja, amelyből a Terfenadin kioldódása történik, miután a zselatin kapszula megreped. Ezen közeg kiválasztását kritikusnak ítéljük. Ha a hidrofil komponens olvadáspontja túl alacsony és/vagy túlságosan vízoldékony, akkor a Terfenadin túl gyorsan oldódik be a véráramba, ami a dózisegység forma rövid hatását eredményezi. így a beteg többszörös dózisok beadását igényelné, hogy a hatásos felszabadulás ésszerű időtartam alatt következzék be. Másfelől, ha a hidrofil anyag olvadáspontja túl magas és/vagy túlságosan vízoldékony, a Terfenadin abszorpciója ésszerűtlenül késleltetett lesz, ezáltal csak csekély — ha egyáltalán valamilyen — hatásos felszabadulást nyújt a beteg számára. Ezenkívül a hidrofil anyag hőlágyulási sajátosságainak olyanoknak kell lenniük, hogy lehetővé tegyék magas hőmérsékleten a készítmény megolvadását és megfolyását, míg az nein vezet a Terfenadin hődegradációjához vagy bomlásához. Végül, a hidrofil anyag olyan hőrekeményedési jellemzőkkel rendelkezzen, amelyek lehetővé teszik a végső készítmény újraszilárdulását és szilárd állapotban való megmaradását 60 °C alatt. Ebben a tekintetben különlegesen hasznosnak találtuk a polietilénglikolt, amely kielégíti az összes, hidrofil komponenssel szemben támasztott követelményt. Még részletesebben, azon polietilén-glikolok különösen hasznosak ezen találmány gyakorlatában, amelyek átlagos molekulasúlya 2000 és 6000 között van. Még részletesebben, azon polietilén-glikol alkalmazását preferáljuk a találmány gyakorlatában, amelynek átlagos molekulasúlya 3350 körül van. A kapszulák forró ömledékkel való töltésére alkalmazott készüléktől függően kívánatos lehet természetes tixotrop készítmények alkalmazása. A „toxotrop” kifejezés itteni használata a készítmény azon tulajdonságára utal, amely azt okozza, hogy a készítmény nyíró igénybevétel, mint például a keverés vagy szivattyúzás hatása alatt szabadon folyó folyadékként viselkedik. Ugyanakkor az ilyen készítmények állás következményeképpen gyorsan megdermednek és fél-szilárddá vagy gélszerűvé válnak. Az olyan anyagok alkalmazása, mint a finoman osztott szilfcium-díoxid (Aerosil), méhviasz vagy kis nienynyiségű nagy molekulasúlyú polietilénglikol adja a találmány tárgyát képező készítmények tixotrop tulajdonságait. Ezen találmány egyik alapvető előnye, hogy olyan megfelelő dózisegységformát nyújt, amelyet csak naponta egyszer kell beadni. A jelenlegi Terfenadint, tabletta formában naponta kétszer vagy háromszor kell beadni a rászoruló betegeknek, hogy a hatásos enyhülést nyújtsa. Igen kívánatos lenne, ha az ilyen betegeket a Terfenadin könnyen beadható kapszulaformájával tudnánk ellátni, amelyet minden 24 órában csak egyszer kell bevenni. Az itt leírt melegen ömlesztett készítmények különösen hasznosak arra a célra, hogy a Terfenadin egyenletes és tartós kioldódását biztosítsák, meghosszabbított időtartamon keresztül. így azon betegeknek, akik ilyen készítményeket tartalmazó kapszulákat vesznek be, naponta csak egy kapszulára van szükségük, amely biztosítja a gyors, hatásos és hosszantartó enyhülést, azaz olyan eredményt, amelyet ezídáig nem lehetett elérni. A jelen találmány további előnye, hogy az itt leírt melegen ömlesztett készítmények könnyen előállíthatok. Általánosságban, ezen készítmények előállítása során először megolvasztjuk a hidrofil anyagot, a polietilén-glikolt, körülbelül 60 és 80 °C közötti hőmérsékleten. Leginkább 70 °C hőmérsékletet alkalmazunk. Az aktív alkotórészt, a Terfenadint és a hidrofób anyagot, ebben a példában a paraffint, a polietilén-glikol olvadékhoz adagoljuk, állandó mechanikai keverés közben. Ennél a pontnál a készítmény akár közvetlenül bevezethető a kapszulatöltő gépbe és további preparálás nélkül alkalmazható, vagy homogenizálható körülbelül 30 percen át, 70 °C hőmérsékleten, abból a célból, hogy egyenletesen diszpergált melegen ömlesztett készítményt kapjunk. Ha a melegen ömlesztett készítményt nem akadjuk azonnal felhasználni, akkor tálakra önthetó'k és lehűthetők az elkövetkezendő felhasználásig. A lehűtött termékek így, vagy törve is tárolhatjuk, osztályozhatjuk és később folyadék tölteteként alkalmazhatjuk a fűtött tölcséres tartállyal felszerelt kapszulatöltő készülékekben. A jelen találmány további előnye, hogy nem igényel különleges készüléket a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető üres kapszulák töltéséhez. Minden, kereskedelmi forgalomban hozzáférhető meleg ömledék töltésére felszerelt kapszulatöltő gép alkalmazható. Általánosságban az ilyen típusú készülékeket termosztáttal kontrollált fűtött tölcséres tartályokkal, adagoló tápszivattyúkkal és fúvókákkal látják el, amelyek a készítményeket folyadék állapotban tartják, amíg a kapszulákat megtöltik. A már megtöltött kapszulákat gyorsan lehűtjük abból a célból, hogy a töltet a lehető leggyorsabban megszilárduljon. így látható, hogy a jelen készítmények könnyen és egyszerűen előállíthatok. Nem igényelnek speciális adalékanyagokat, mint a sikosítóanyagok, töltőanyagok, szétesést elősegítő anyagok vagy áramlási segédanyagok. A kapszulák töltése során nem keletkezik por. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
