195421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás melegen ömlesztett antihisztamin készítmények előállítására
5 195 421 6 Továbbá, pontosabb dózis-betöltés érhető el a jelenlegi automata folyadéktöltetű kapszula-töltő gépeket alkalmazva, a konvencionális szemcsés kapszulatöltő készülék helyett. Az alábbi példák a találmány további illusztrálására szolgálnak, de semmilyen szempontból nem tekinthetők a találmány korlátainak. 1. példa Alkotórészek Terfenadin 0,600 kg Polietilén-glikol 3350 USP 2,720 kg Paraffin (op : 52-60 °C) 0,034 kg A polietilén-glikolt egy megfelelő tartályban megolvasztjuk és 70 °C-on tartjuk. A Terfenading és a paraffint állandó keverés mellett a meleg ömledékhez adjuk. A kapott keveréket 30 percen át 70 °C-on homogenizáljuk, tálcákra öntjük és hagyjuk lehűlni. A lehűlt terméket darabokra törjük és oszcilláló granulátoron bocsátjuk keresztül, 1,6 mm-es szitát alkalmazva. A kapott készítmény felhasználható bármely standard meleg ömledékkel kombinálva, akár kemény, akár lágy héjú kapszula-töltő gépben, mint a Hoflinger és Karg, GKF 120 L. 2. példa Ha az 1. példában leírt készítményt használjuk és a standard 0 méretű kapszulába 670 mg töltetet fecskendezünk, akkor a teljes preparátum körülbelül 5000, egyenként 120 mg Terfenadint tartalmazó kapszulát eredményez. Ha naponta beadunk egy ilyen kapszulát a részoruló betegnek, akkor biztosítja a hisztamin által kiváltott allergiás tünetek, illetve más egyéb körülmények által kiváltott tünetek enyhülését. Természetesen a Terfenadin dózisegységre jutó nettó mennyisége növelhető vagy csökkenthető, növelve vagy csökkentve akár a Terfenadin mennyiségét a melegen ömlesztett készítményben, a megadott határokon belül, akár a kapszulánkénti teljes töltetsúlyt. Az alábbi vizsgálatok során mértük a hatóanyagnak, azaz a Terfenadinnek a találmány szerinti eljárással, valamint hagyományos módszerrel előállított kapszulákból történő kioldódását. Az összehasonlításul szolgáló standard készítményt (a 3.878.217 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 14. példájában leírtak szerint) úgy állítottuk elő, hogy 10 t.rész Terfenadint 5 t.rész talkummal és 100 t.rész laktózzal összekevertünk, és a keverékből 115 mg-ot töltöttünk 1 — 1 kapszulába. A találmány szerinti melegen ömlesztett készítményt pedig az 1. és 2. példában leírt módon állítottuk elő. 6-6 kapszulát standard usp xx rotációs készülékben (50 rpm) lévő 900 ml 0,01 n sósav-oldatba helyeztünk, meghatározott időnként 10 ml mintát vettünk, majd 10 ml friss sósav-oldatot adtunk a közeghez. A 10 ml-es minták Terfenadin-tartalmát UV abszorpcióval 204 nm-nél és standard nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással mértük. Mivel a zselatin 204 nm-nél megváltoztatja, illetve zavarja az abszorpciót, az UV vizsgálat előtt a kapszulák burkolatát eltávolítottuk. Az eredményeket, melyek gyakorlatilag azonosak mindkét (UV és HPLC) vizsgálat esetén, az alábbi táblázatban összegeztük, valamint az 1. ábrán grafikusan is ábrázoltuk. Felszabadult terfenadinmennyiség (%) sdő (óra 0,5 1 3 5, standard készítmény 83 86 88 90 melegen ömlesztett készítmény 21,5 30,6 37,3 42,8 4 fentiekből látható, hogy fél óra alatt a standard készítményből 83%, míg a melegen ömlesztett készítményből csak 21,5% terfenadin szabadul fel, 5 óra múlva pedig a standard készítményből majdnem a teljes hatóanyagtartalom és a találmány szerinti készítmény hatóanyagának csak 42,8%-a szabadul fel. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás melegen ömlesztett, kapszulák töltésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 8—28 tömegrész a-(p-terc-butil-fenil)-4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-l-piperidin-butanolt (Terfenadint) vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, 0—5 tömegrész paraffinnal és 68-92 tömegrész polietilén-glikollal elegyítünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás melegen ömlesztett gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 3350 átlagos molekulasúlyú polietilén-glikolt alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás melegen ömlesztett gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 15—30 tömegrész a-(p-terc-butil-fenil)-4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-l-piperidin-butanolt 1 tömegrész paraffinnal és 75—85 tömegrész, 3350 átlagos molekulasúlyú polietilén-glikollal elegyítünk. 4. Eljárás Terfenadin készítmények dózisegység formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a kemény vagy lágy burkolatú kapszulába 60—180 mg a-(p-terc-butil-fenil)-4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-1-piperidin-butanolból vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, 0—33 mg paraffinból és 450— 510 mg polietilén-glikolból előállított keveréket adagolunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás Terfenadin készítmények dózisegység formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a kemény vagy lágy burkolatú kapszulába 100—140 mg a-(p-terc-butil-fenil)-4-(a-hidroxi-o;fenil-benzil)-l-piperidin-butanolból vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójából, 5—10 mg paraffinból és 500-580 mg 3350 átlagos molekulasúiyú polietilén-glikolból előállított keveréket adagolunk. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás kemény burkolatú Terfenadin kapszula előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapszulába legalább 120 mg a-(p-terc-butil-fenil)-4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-l-piperidin-butanolból vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójából, 6,7 mg paraffinból és 543 mg 3350 átlagos moiekulasúlyú polietilén-glikolból előállított keveréket adagolunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 1 db ábra
