195421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás melegen ömlesztett antihisztamin készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás Terfenadint, azaz a-(p-terc-butilfentl)-4-(a-hidroxi-ú'-fenil-benzil)-l-pipendinbutanolt tartalmazó antihisztamin és allergia elleni készítmények előállítására. Ezen vegyületet és tulajdonságait a 3 878 217 számú USA-szabadalmi leírás részletesen leírja és tabletta formában kereskedelmi forgalomban hozzáférhető. Igen kívánatos lenne olyan Terfenadin készítményről gondoskodni, amely kemény vagy lágy burkolatú zselatin kapszulákkal felhasználásra alkalmas. Nemcsak azért, mivel néhány beteg szívesebben szedi a kapszulás gyógyszerkészítményeket, hanem figyelembe véve azt is, hogy a kapszulás készítmények általában lehetővé teszik azt, hogy a gyógyszert koncentráltabb formában adják be és kevesebb kötőanyagot adjanak hozzá. Továbbá, a kapszulák íztelenek, könnyen beadhatók és a kapszulás készítmények mentesek olyan adalékoktól, mint síkosítóanyagok, kötőanyagok, diszpergálószerek, drazsírozószerek és ízesítőszerek, amelyeket a tablettakészítmények megkívánnak. Mind a kemény, mind a lágy zselatin kapszulák megtölthetők folyadék, fél-folyadék, kenőcs és szilárd készítményekkel. A forgószerszámos eljárás kifejlesztése lágy zselatin kapszulák előállítására mintegy 50 évvel ezelőtt ahhoz vezetett, hogy általában a lágy zselatin kapszulákat választják folyadék és félfolyadék készítmények esetében, míg a kemény kapszulákat száraz vagy szemcsés készítményekre. Mindemellett azon kemény zselatin kapszulák, amelyek folyadékkal töltöttek, hajlamosak szivárgásra. Mindig egy kis légtér van a kupak és a test között, amely lehetővé teszi alacsony vizskozitású vagy alacsony felületi feszültségű termékek kiszivárgását a kapillaritás által. A kicsepegés elkerülése és a kapszula tartalmának megóvása céljából a kemény burkolatú kapszulák hermetikusan lezárhatók, benedvesítve az éleket, ahol a kapszula kupakja és teste átfed. A szivárgás megelőzése céljából a kapszulák összekapcsolással is lezárhatók, továbbá az éleket hevítéssel egybeolvasztva is. Az utóbbi időben felújult az érdeklődés a melegen ömlesztett folyadék vagy kenőcs készítmények alkalmazása iránt. Az ilyen kompozíciókat melegen arra használják fel, hogy megtöltsék a kapszulatestet. Hűtés folyamán ezek a kompozíciók megdermednek, mint egy szilárd töltet, amely stabil és nem csurog ki, vagy környezeti hőmérsékleten tixotrop készítmények alkalmazhatók. A tixotrop kompozíciók úgy viselkednek, mint a folyadékok, és folyadékok is maradnak nyíró igénybevétel hatása alatt. Ilyen állapotban, mint folyadék, könnyen megtöltik a kapszulákat. Állás közben ugyanakkor ezek a készítmények gyorsan megdermednek és fél-szilárd vagy gélszerű anyagokká válnak a kapszulában, ezáltal megelőzve a korábbi csepegett. Újfajta, melegen ömlesztett Terfenadin készítményeket találtunk fel, amelyek akár kemény, akár lágy zselatin kapszulákkal alkalmazhatók. Ezek a készítmények melegen folyadékok, ezáltal könnyen lehetővé teszik, hogy a kapszulatestek folyadékkal legyenek töltve. Hűtés hatására ugyanakkor ezek a készítmények megdermednek a kapszulában, mint egy szilárd tömeg, amely nagyon stabil és nem csepeg. Továbbá ezek a o készítmények könnyen előállíthatok, könnyen tárolhatók ömlesztett formában, és különleges és ezidáig elérhetetlen tartós kioldódási jellemzőket kölcsönöznek a Terfenadinnek. A találmány tehát melegen ömlesztett Terfenadin készítményekre vonatkozik, amelyek felhasználhatók kemény vagy lágy burkolatú kapszulák töltésére. Részletesebben, a találmány szerinti eljárással előállítható készítmények 8 és 28 tömegrész mennyiségű Terfenadint vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, 0—5 tömegrész mennyiségű paraffint, valamint 68—92 tömegrész mennyiségű polietilén-glikolt tartalmaznak. Még részletesebben, azon készítmények, amelyekkel a találmány foglalkozik, a Terfenadin olyan dózisegységű formái, amelyek 60—180 mg Terfenadint, vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, 0-33 mg paraffint, valamint 450-610 mg menynyiségű polietilén-glikolt tartalmaz. A jelen találmány szerinti melegen ömlesztett Terfenadin készítmények alkalmazhatók akár kétrészes kemény vagy lágy burkolatú kapszulák töltésére. A „melegen ömlesztett” kifejezés arra utal, hogy a készítménynek olyan hőre lágyuló tulajdonságai vannak, amelyek lehetővé teszik, hogy magas hőmérsékleten megolvadjon és folyjon, mint egy folyadék, anélkül, hogy a Terfenadint hődegradációja vagy bomlása bekövetkezne. 60 °C alá hűtve a találmány tárgyát képező készítmények gyorsan megszilárdulnak és szilárd állapotban maradnak, hacsak nem melegítik fel újból 60 ÓC fölé. Általánosságban, a találmány tárgyát képező készítmények három különböző komponenst tartalmaznak: Terfenadint vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, egy hidrofób anyagot, mint a paraffin és egy hidrofil anyagot, mint a polietilén-glikol. Kritikusnak tartjuk az alkalmazott, különleges hidrofób és hidrofil komponensek mennyiségét, kiválasztását és arányaikat, ha el akarjuk érni az itt leírt melegen ömlesztett készítmény megfelelő hőrelágyulási és hőrekeményedési jellemzőit, biztosítva egyúttal a Terfenadin kívánt tartós kioldódási jellemzőit is. A „gyógyszerészeti szempontból elfogadható só” kifejezés magába foglalja a Terfenadin és annak optikai izomereinek azon megfelelő szervetlen és szerves savakkal alkotott addíciós sóit, amelyek nem toxikusak és farmakológiai szempontból elfogadhatók emberi szervezetekben. Alkalmas szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav. Alkalmas szerves savak például a következő karbonsavak: ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, dihidroxi-maleinsav; a következő aromás savak: benzoesav, fenil-ecetsav, 4-amino-benzoesav, 4-hidroxi-benzoesav, antranilsav, fahéjsav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, és mandulasav; a következő szulfonsavak: metánszulfonsav, etánszulfonsav és (3-hidroxi-etánszulfonsav. A találmány tárgyát képező készítményekben az alkalmazott Terfenadin bázis mennyisége körülbelül 8— 28 tömegrész a teljes készítményre vonatkoztatva, vagy körülbelül 80-180 mg a dózisegységre vonatkoztatva. Az alkalmazott Terfenadin leginkább 15—20 tömegrész 2 5 421 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
