195251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új A80190 jelű antibiotikum származékai és ezeket tartalmazó gyógyhatású készítmények előállítására
195251 A találmány tárgya eljárás az A80190, egy új poliéter típusú antibiotikum és származékai előállítására új mikroorganizmus törzsekkel rörténő fermentálással. A meglévő poliétereket Westley osztályokba és típusokba osztotta (John W. Westley, Polyether antibioties: naturally occuring acid ionophores”. Marcel Dekker, New York, 1983). Westley rendszerében az A80190az lb osztály, I típusának új tagja, a poliésztereknek ahhoz a csoportjához tartozik, melyek spiroketál szerkezetűek. Ehhez a csoporthoz tartozik az A-28695 A és B (3 839 558. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom), az A204 1 és II (J3.70£r238,, számú amerikai egyesült állampkbeíi száb'áda'tpm) és az A-32887 antibiomutp.; H»l'S?r876^zámú egyesült államokbeli szabpjíj^jofjö^^ Az” A 80190 antibiotikum az (1) szerkezeti képlettel rendelkezik, amit a Röntgen krisztallográfiás vizsgálatok bizonyítanak. A szabad sav állapotában levő A80190 jellemzői a következők: Fehér kristályos anyag (aceton/víz elegyéből) Op.: 98-100°C amorf forma) vagy (gyakrabban) 120-122°C. (kristályos) pKa: 6,2 (66% vizes dimetil-formamidban). [n] D =—26° (c=l, CHCI3) Molekulatömeg: 828 („Field deszorpciós” tömegspektrometriával). Tapasztalati képlet: C44H76Ou UV spektrum: nincs elnyelés ÍR (CHClj) (1. ábra): 3019, 2970, 2936, 2827, 1721, 1457, 1402, 1376, 1314, 1163, 1105, 1092, 1083, 1056, 1022, 1006, 989, 980, 945, 934, 917, 892 és 859 cm"'. Elemanalízis: mért: C: 63,35, H: 9,17, O: 27,10%; számított: C: 63,77, H: 9,18, O: 27,05% Oldékonyság: vízben oldhatatlan, oldható kis szénatomszámú alkoholokban — pl. metanol-, ketonokban — pl. aceton-, észterekben — pl. etil-acetát-, halogénezett szénhidrogénekben - pl. kloroform- és szénhidrogénekben — pl. dietil-éter, benzol, toluol és meleg hexán. Az A80190 egy só- és észterképzésre alkalmas savfunkciós csoporttal és egy észteresíthető, éteresíthető vagy uretán-származék képzésére alkalmas hidroxilcsoporttal rendelkezik. Az ,480190 1-6 szénatomos alkanoil-észterei, uretán-származékai és gyógyászati szempontból alkalmazható sói ugyancsak alkalmazható antibiotikumok, kok-cidiosztatikumok és takarmányhasznosítást fokozó hatóanyagok. A találmány tárgya eljárás az (1) képletül A 80190 antibiotikum, e vegyület mono-(1-6 szénatomos alkanoil)-, illetve mono-(halogén-fenil-amino-karbonil) -észtereinek, valamint ezek bázisokkal alkotott sóinak előállítására. Az A 80190 és származékai alkalmas antibakteriális és antikokcidiális szerek. Javítják a kérődzők tápanyag-hasznosítását, és serkentőként hatnak az egyszerű gyomrdak növekedésénél. Ezen kívül rovarirtó, gyomirtó és 2 l vírusellenes hatásuk is van. Ugyancsak hasznos ionoforok is. Az A80190 és származékaik sóit az antibiotikum elválasztásánál és tisztításánál képezzük. A gyógyászati szempontból alkalmazható sók különösen alkajmasak. Ezek a sók kissé toxikusak vagy nem toxikusak a melegvérűek esetében. Ilyenek az A80190 és származékainak alkálifém-, alkáliföldfém és aminsói. Megfelelő alkálifém- és alkáliföldfém-só például az A80190 nátrium-, kálium-, lítium-, cézium-, rubidium-, bárium-, kálcium- és magnéziunsója. Az alkalmas aminsókhoz tartozik az A80190 ammóniumsója, az 1-4 szénatomszámú, primer, szekunder és tercier alkil-ammónium-sói és a 2-4 szénatomszámú, primer, szekunder és tercier hidroxi-alkil-ammónium-sói. Ilyen aminsók keletkeznek az A80190-nek például ammónium-hidroxiddal, metil-aminnal, szek-butil-aminnal, izopropil-aminnal, dietil-aminnal, diizopropil-aminnal, etano’-aminnal, trietil-aminnal, 3-amino-l-propanollal, stb. történő reakciójánál. Az állatgyógyászatban ismeretes, hogy nincs különösebb jelentősége annak, hogy az antibiotikum, amivel az állatot kezeljük, milyen formában van. A legtöbb esetben az állati szervezetben uralkodó viszonyok megváltoztatják az antibiotikum állápotát a beadotthoz képest. Ezért nincs különösebb jelentősége, hogy az antibiotikumot só formájában juttatjuk be. A só állapotot választhatjuk gazdasági, kényelmi megfontolásokból vagy mert nem toxikus. Áz A80190 antibiotikumot alkalmas táptalajon az Actinomadurus oligospora süllyesztett, aerob tenyésztésével állítjuk elő, amíg jelentős antibiotikumtermelés mutatkozik. Az antibiotikumot ismert módon nyerjük ki és tisztítjuk. Az A80190 antibiotikumot termelő új Actinomadura oligosporus mikroorganizmust Indiából származó talajmintából izolálták. Ezt követően a megnövekedett mennyiségű A80190 antibiotikumot termelő, javított változatot La Verne D. Boeck izolálta. E két, A80190 antibiotikumot termelő mikroorganizmus a Northern Regional Rosearch Center törzsgyűjteményében szerepel, és az NRRL 15877 (szülő törzs) és az NRRL 15878 (változat) számon hozzáférhető (Northern Research Center, Agricultural Research, North Central Region, 1815 North University Street, Peoria, Illinois, 61604). A változat rendszertani vizsgálatát Frederick P. Mertz (Lilly Research Laboratories) végezte el. E vizsgálatok alapján a két új mikroorganizmust az Actinomadura nem új fajaként határozták meg, és az Actinomadura oligosporus sp. nov. elnevezést javasolták. E besorolás hasonló fajok közvetlen laboratóriumi összehasonlításán és közölt leírások vizsgálatán alapszik [M. Goodíellow és G. .41- derson: „Numerical taxonomy of Actinoma-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
