195232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-2-acetil-aminosav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 195231 16 A kiinduló anyag (mól) Reakció- Hozam Céltermék idő % óra Op. : ° C L-Metionin-metil-észter-hidroklorid N- {[5-(4-klór-benzoil)-1, 4-di^aetil-1H-p:i.rrol-2-il]-acetilJ-L-metionin-metil-észter 49 78 125-126 L-Aszparaginsav-dimetil-észter-hidroklorid (1,5) N—([5-(4-klór-benzoil) -.1,4-dimetil-1H-pirrol-2-il] - —acetilj-—L—aszpa— raginsav-d imet i1- -észter 7 60 160-161 N6-(Benzil-oxi-karbonil)-L-lizin-benzil-észter-hidroklorid N6-(Benzil-oxi-karbonil)-N2- {[5-(4- -klór-benzoil)-1,4- -dimetil-1H-pirrol-2-Í13-acetilj-L-lizin-benzil-észter 22 50 103-104 15. példa N- [5-(4-Klór-benzoil)-l ,4-dimetil-l H-pirrol-2-il]-acetil-L-glutaminsav-dimetü-észten előállítása 30,45 g (0,098 mól) [5-(4-Klór-benzoil)- 35 -l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il] -ecetsav 120 ml száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 1,4 ml (0,098 mól) N-metil-motfolint adunk, az elegyet —65°C-ra hűtjük, a hőmérsékletet —65°C-on tartva 10 ml (0,098 mól) 40 etil-(klór-formiát) 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, s utána további 30 percig keverjük. 32,32 g (0,15 mól) L-glutaminsav-dimetil- 45 -észter-hidrokloridot megosztunk 150 ml 20% - -os kálium-karbonát-oldat és 275 ml tetrahidrofurán között. A tetrahidrofurános fázist elválasztjuk, és 4A típusú molekulaszitán és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az így kapott L-glutaminsav-dimetil-észter oldatot a lehető leggyorsabb iramban hozzáadjuk a —65°C hőmérsékleten tartott reakcióelegyhez, utána —65°C-on további 3,5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre mele- ®5 gedni hagyjuk, és éjszakán át keverésben tartjuk. Másnap a reakcióelegyet 3 n sósavoldatba öntjük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, utána vízzel, majd telített konyha- 60 sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése és a kloroform vákuumban való lepárlása után sárga, szilárd anyag formájában, 45,7% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, 65 op.: 129— 130,5°C. 16. példa N-{ [5-(4-Klór-benzoil )-l ,4-dimetil-l H-pirroi-2-il] -acetil}-glicin-metil-észter előállítása 6,78 g (0,054 mól) glicin-metil-észter-hidroklorid 200 ml színképi tisztaságú kloroformmal készült szuszpenziójához 22,6 ml (0,16 mó!) trietil-amint adunk, a keveréket 0°C-ra hűtjük, és lassan hozzáadagoljuk 16,8 g (0,54 mól) [5- (4-klór-benzoil) -1,4-dimetil-lH-pirroI-2-ill-acetil-klorid 80 ml kloroformmal készült oldatát. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap az oldatot hígított sósavval és vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszánjuk. A szárítószer kiszűrése és az oldószer vákuumban való eltávolítása után kapoti maradékot előbb metanolból, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. így 9,2 g (47%) hozammal kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 198—201°C. 17. példa N-{ [5-(4-Klór-benzoil)-l ,4-dimetil-l H-pirrol-2-il] -acetilj-glicin előállítása 8,55 g (0,0236 mól) N-([5-(4-klór-benzo- i 1 )-1,4-dimetil - lH-pirrol-2-il] -acetilj-glicin-metil-észter és 50 ml metanol visszafolyató hűtő alatt forrásban tartott oldatához 49,2 ml 0,5 n nátronlúg-oldatot adagolunk, utána az oldatot 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd híg sósavoldatba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk, s utána előbb etanolból, majd metanolból átkristályos tjuk. így 6,2 g (75%) hozammal fehér, kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 206—208°C. 9
