195232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-2-acetil-aminosav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195232 A találmány tárgya eljárás az L-konfigurációjú és DL-racém elegy formájú (5) és (6) általános képletű vegyületek és szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására, ahol a képletben R” jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)„C02H, -CH2CH2SCH3, -(CH2)4NH2 vagy -(CH2)„CONH2 csoport; R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, - (CH2) „C02R\ -CH2CH2SCH3, -(CH2)4NHCbZ vagy -ÇH2CH2CONH2 csoport; CbZ jelentése . benzil-oxi-karbonil-csoport; R’ jelentése l—4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; n értéke 1 vagy 2, és ha Y jelentése hidrogénatom, akkor Q jelentése metilcsoport vagy ha Y jelentése metilcsoport, akkor Q jelentése klóratom. A (3) és (30) általános képletű vegyületek — ahol R és R’ jelentése a fentiekben megadottal azonos — köztitermékként alkalmazhatók az (5) általános képletű vegyületek körébe tartozó (4) és (40) általános képletű savak előállítására. Az (1) képletű vegyület, generikus nevén tolmetin, azaz [l-metil-5-(4-metil-benzoil)— -lH-pirrol-2-il] -ecetsav gyulladáscsökkentő hatású anyag, mely nátriumsójának dihidrátja alakjában van forgalomban, és nemszteroid gyulladáscsökkentő szerként alkalmazzák. A tolmetin biztonságos és hatásos gyógyszer, de viszonylag nagy dózisokban kell adagolni. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a tolmetin hatásossága lényegesen fokozható és az igényelt dózis jelentősen csökkenthető akkor, ha a tolmetint valamilyen aminosavval egy (4) általános képletű amiddá alakítjuk — ahol R” jelentése a fentiekben megadottal azonos — és ebben a formában adagoljuk. A (10) képletű vegyület, generikus nevén Zomepirac, azaz [l,4-dimetil-5-(4-klór-benzoil)-lH-pirrol-2-ilj -ecetsav fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású anyag, mely nátriumsójának dihidrátja alakjában van kereskedelmi forgalomban. Jóllehet a zomepirac-ot a klinikai gyakorlatban fájdalomcsillapítás céljára alkalmazzák, hatásmódja valószínűleg a prosztaglandin-bioszintézis gátlásán alapul. A zomepirac mellékhatása — ugyanúgy, mint más gyógyszereké, amelyek a prosztaglandin bioszintézisét gátolják — abban áll, hogy a gyomor-bélrendszert irritálja. Meglepő módon azt találtuk, hogy a zomepirac gyomor-bélrendszert ingerlő hatása csökkenthető úgy, hogy a zomepirac-ot valamilyen aminosavval alkotott savamidja alakjában adagoljuk. A tolmetin és zomepirac fentebb említett szempontból különleges aminosavszármazékai a következő aminosavakkal alkotott amidok: glicin, alanin, metionin, glutaminsav, asz-1 2 paraginsav, lízin és glutamin. Az ezekből alkotott, a találmány szerint előállított vegyületek a (4) és (40) általános képlettel ábrázolhatok, és L-konfigurációjdak vagy racemátok lehetnek. Alkalmazásuk a szabad savak vagy e savak gyógyászati szempontból elfogadható sói — például alkálifémsóik, előnyösen a nátrium- vagy káliumsó, vagy alkáliföldfémsóik, előnyösen a kalciumsó, vagy szerves aminokkal alkotott sóik, előnyösen a 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiolial (tromethamine) képzett só alakjában történhet. A tolmetin aminosavakkal képzett származékai az A), a zomepirac aminosavszármazékai a B) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az A) és B) reakcióvázlatban X jelentése halogénatom (célszerűen brómvagy klóratom), valamint -OCH2CN~vagy -OC02-alkil-csoport; R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, -(CH2)„C02R\ -CH2CH2SCH3, (CH2)4NHCbZ vagy -CH2-CH2CONH2 csoport, n értéke 1 vagy 2, R’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és R” jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, -(CH2)„C02H, -CH2CH2SCH3, (CH2)4NH2 vagy -(CH2)„CONH2 csoport. \z „alkilcsoporton" egyenes vagy elágazó szénláncú, primer, szekunder vagy tercier alk lcsoportot, például metil-, izopropil-, izobutü- vagy szekunder-butil-csoportokat értünk. * A (4) és (40) általános képlgtű vegyületek az A), illetve B) reakcióvázlat értelmében három lépésből álló eljárással állíthatók elő. Az (1) képletű tolmetint, illetve (10) képletű zomepirac-ot első lépésben ismert módon egy (2), illetve (20) általános képletű, aktivált savszármazékká alakítjuk. Három különböző típusú, aktivált savszármazékot alkalmazhatunk: a savhalogenidet (ahol X jelentése halogénatom), aktivált észtert (ahol X jelentése -OCH2CN csoport) és a vegyes savanhidridet (ahol X jelentése -OC02-alkil-csoport). A savhalogenidek előállítását előzőleg J.R.Carson a 3 752 826 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölte. Az aktivált észtert (ahol X jelertése -OCH2CN csoport) úgy állíthatjuk ele, hogy az (1) képletű tolmetin, illetve (10) képletű zomepirac valamilyen sóját egy dipoláris, protonmentes oldószerben — például dirnetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy acetonban — 20—80°C hőmérsékleten klór-acetonitrillel reagáltatjuk. A vegyes anhidrideket (ahol X jelentése -OCOj -alkil-csopört) úgy készíthetjük, hogy az (1) képletű tolmetin, illetve (10) képletű zomepirac valamilyen sóját — például trietil-ammónium- vagy N-metil-morfolinium-sóját — valamilyen alkil-(klór-formiát)-tál — például etil-(klór-formiát)-tal vagy izobutil-(klór-for-2- V 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
