195232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrol-2-acetil-aminosav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195232 miát)-tál — közömbös, protonmentes oldószerben — amilyen a tetrahidrofurán vagy diklór-metán------50°C és —70°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Második lépésben az NH2-CH (R)-C02R’ általános összetételű aminosav-észtereket — ahol R és R’ jelentése a (6) általános képletben megadottal azonos — a fentiek szerint kapott (2) általános képletű tolmetin-, illetve (20) általános képletű zomepirac-származékkai acilezve a (3), illetve (30) általános képletű észteramidokhoz jutunk. Az aminosav-észterek megfelelő sóikból valamilyen szerves tercier-amin, például trietil-amin vagy valamilyen gyenge, szervetlen bázis, például valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonáttal vagy , alkálifém-karbonáttal felszabadíthatok. Az aminosav-észtereket a tolmetin, illetve zomepirac savhalogenidjével valamilyen halogén-hidrogén-megkötőszer, például egy tercier amin (trietil-amin) jelenlétében, közömbös, protonmentes oldószerben, 0— 80°C hőmérsékleten acilezzük. Ha aktivált észtereket (ahol X jelentése -OCH2CN csoport) alkalmazunk, akkor az acilezési folyamatot közömbös, protonmentes oldószerben — amilyen a tetrahidrofurán vagy dioxán — magasabb hőmérsékleten, például 50—100°C hőmérsékleten, előnyösen katalizátorként alkalmazott gyenge szerves sav — például ecetsav — jelenlétében végezzük. Az aminosav-észtereket feleslegben használjuk. Vegyes anhidridekkel (ahol X jelentése -OC02-alkil-csoport) közömbös, protonmentes oldószerekben — például ugyanabban az oldószerben, amelyben a reagenst előállítjuk — acilezünk. A vegyes anhidridekkel végzett acilezés előnyös hőmérséklettartománya 0°C-tól —70°C-ig terjed. Ha aminosav-észterként valamilyen glutaminsav-észtert alkalmazunk, akkor előnyös a vegyes savanhidrides acilező módszer használata, és az aktivált észteres eljárást ez esetben mellőzzük. A (3), illetve (30) általános képletű észter-amidoknak a (4), illetve (40) általános képletű amidosavakká való átalakítását a szokásos hidrolízissel végezhetjük úgy, hogy az észtereket vizes vagy víz és szerves oldószer keverékét (például vizes etanolt) tartalmazó oldatban körülbelül egy mólnyi meny. nyiségű alkálifém-hidroxiddal 25 és 100°C közötti hőmérsékleten elbontjuk. Ha R’ benzilcsoportot jelent, akkor a (4) általános képletű vegyületek úgy is kialakíthatók, hogy szerves oldószerrel, például kis molekulatömegű alkanollal vagy ecetsavval készült oldatban nemesfém-katalizátor — például palládium vagy platina — jelenlétében kataliti3 kus debenzilezést végzünk. Ha R’ jelentése benzilcsoport, akkor a (4), illetve (40) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy (3), illetve (30) általános képletű vegyületet közömbös, szerves oldószerben, például diklór-metánban bór-tribromiddal kezelünk. Ha egy (3) képletű vegyületben R jelentése -(CH2)4NHCbZ csoport, ahol a CbZ benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent, akkor a CbZ védőcsoportot katalitikus debenzilezéssel vagy előnyösen bór-tribromidos kezeléssel távolítjuk el. Ha egy (30) képletű vegyületben R jelentése -(CH2)4NHCbZ csoport, akkor a CbZ védőcsoportot bór-tribromidos kezeléssel távolítjuk el. Ha R’ tercier-alkil-csoportot jelent, akkor a (3) képletű vegyületnek (4) kepletű vegyületté, illetve a (30) képletű vegyületnek (40) képletű vegyületté való átalakítását aprotikus savval — például trifluor-ecetsavval — való forralás utján végezzük. A C) reakcióvázlat értelmében a (4), illetve (40) típusú vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő savhalogenidet [(2), illetve (20) képletű vegyületben X jelentése halogénatom] az aminosavval valamilyen gyenge bázis, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében vizes oldatban reagáltatjuk. A (4) és (4Ö) általános képletű vegyületek sóit a szokásos módon úgy állíthatjuk elő, hogy a (4), illetve (40) általános képletű savakat a kívánt bázissal vagy kationcserélő gyantával reagáltatjuk. A találmány szerinti (4) képletű vegyületek gyulladáscsökkentő hatását patkányokon, az adjuváns-arthritis vizsgálatával mértük [S. Wong és munkatársai: J. Pharmacol, and Exp. Ther. 185, 127 (1973)]. Nőstény Wistar/Lewis patkányokba hővel elölt Mycobacterium butyricum mikrobák könnyű ásványolajjal készült szuszpenzióját fecskendeztük, és 11 nap elmúltával azokat az állatokat, amelyeken arthritises állapot volt megfigyelhető, elkülönítettük, és 17 napon át naponta, orálisan (szájon keresztül) adagoltuk a vizsgálandó hatóanyagot a nátriumsó vizes oldatának formájában („a" adagolási mód) vagy a szabad sav 0,05 százalék metil-cellulózt tartalmazó vizes szuszpenziójának alakjában („b” adagolási mód). Mértük a patkányok talpának térfogatát, majd a patkány kezeletlen talpa duzzadásának százalékos gátlását a kontrollállatokhoz viszonyítva az adagolás megkezdése utáni 4. és 17. napra kiszámítottuk. A vizsgálati eredményeket az ED50 érték alakjában kifejezve (mg/ /kg/nap) az I. táblázat tartalmazza. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
