195231. lajstromszámú szabadalom • Szelektív acilezési eljárás szteroidok N-diszubsztituált karbamát-észtereinek előállítására

195231

8

-dimetil-amino)-piridin helyett azonos mólarányú 4-(N,N-dimetil-amino)-3-metil-piridint, 4- (N,N-dimetil-amino) -3-etil-piridint, 4-(N,N-dietil-amino) -piridint, 4- (1-pirrolidinil)-piridint, 4- ( 1 -piperidinil)-piridint, 4 (4- -metil-1 -piperidinil)-piridint, 4-(l-hexahidroazepinil)-piridint, illetve 4- (1-morfolino)-piridint alkalmazunk.

A hozamok és a kapott ösztradiol-17ß-3- -N-(2-klór-etil)-karbamát tisztasága és olvadáspontja az 1. példa szerint 4-(N,N-dimetil-amino)-piridinnel kapotthoz hasonló.

6. Példa

Az 1. példa szerint járunk el, oldószerként kloroformot alkalmazunk, de az ösztradiol-17ß helyett azonos mólarányú ösztradiol-17a-t, ösztriolt, ösztriol-16a-acetátot, 16-ketö-ösztradiolt, illetve 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. A kapott vegyületek vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyulnak, NMR szerkezetük alapján az alábbiakban megnevezett vegyületeknek megfelelőek. A kapott tiszta vegyületek hozamát és olvadáspontjukat is az alábbiakban adjuk meg:

ösztradiol-17a-3-N-bisz (2-klór-etil ) -karbamát; hozam 87% ,^op. 104,5-106°C;

őszt riol-3-N-bTsz (2-klór-etil)-karbamát; hozam 80%, op. nem meghatározott;

ösztriol-16a-acetát-3-N-bisz (2-klór-etil) - -karbamát; hozam 75%, op. 154-156°C;

16-keto-öszt radio 1-3-N-bisz (2-klór-etil ) - -karbamát; hozam 70%, op. 199-20Ö°C;

17a-etinil-ösztradiol-3-N-bisz (2-klór-etil) -karbamát; hozam 72%, op. 140-141°C.

7. Példa

Az 1. példa' szerint járunk el, oldószerként kloroformot alkalmazunk, de trietil-amin helyett diizopropil-etil-amint, illetve 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalint alkalmazunk.

A kapott ösztradiol-17-3-N-(2-klór-etil)-karbamát hozama és tisztasága a trietil-amin reagens alkalmazásával kapottnak megfelelő.

8. Példa

Az aktív acilező komplex előállítása

2,04 g (10 mmól) N-bisz(2-klór-etil)-karbamoil-kloridot és 1,22 g (10 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint oldunk 20 ml deuterokloroformban.

A kapott oldatot NMR eljárással vizsgáljuk.

A képződött termék — amely oldott formában van — az NMR vizsgálat bizonysága alapján l-(N-bisz)2-klór-etil)-amiiro-karbonü)-4-dimetil-amino-piridiniurn-klorid.

Az NMR adatok a következők:

Oldószer: CDC13

Kémiai eltolódás (csúcsszerkezet, hidrogénatomok száma):

3,45 (s,6H), 3,9 (s, 8H), 7,35 (d, 2H), 8,65 (d, 2H).

7

9. Példa

Az aktív acilező komplex elkülönítése 8,16 g (40 mmól) N-bisz (2-klór-etil)-karbamoil-kloridot és 4,88 g (40 mmól) 4-(N,N-dímetil-amino)-piridint 150 ml kloroformban oldunk.

Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat dietil-éter — aceton eléggyel kezeljük kristályosodásig. A kristályos anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.

A kapott termék 1 -(N-bisz(2-klór-etil)-amino-karbonil)-4-dimetil-amino-piridínium-klorid.

A termék olvadáspontja 162-165°C.

A termék szerkezetét NMR vizsgálattal igazoltuk.

Az NMR adatok a következők:

Oldószer: CDC13

Kémiai eltolódás (csúcsszerkezet, hidrogénatomok száma):

3,45 (s, 6H), 3,9 (s, 8H), 7,35 (d, 2H), 8,65 (d, 2H).

Azonos reakciókörülmények mellett a fenti példában N-bisz (2-klór-etil) -karbamoil-klorid helyett N,N-dietil-karbamoíl-kloridot használunk.

Az elkülönített termék, az l-(N,N-dietil-amino-karbonil)-4- (dimetil-amino) -piridínium-klorid, olvadáspontja 95-97°C.

A termék szerkezetét NMR vizsgálattal igazoltuk.

Az NMR adatok a következők:

Oldószer: CDC13

Kémiai eltolódás (csúcsszerkezet, hidrogénatomok száma):

1,26 (t, 6H), 3,42 (s, 6H), 3,45 (q, 4H), 7,42 (d, 2H), 8,48 (d, 2H).

10. Példa

A komplexek képződési sebességének és a nyert komplexek stabilizálásának vizsgálata

N-bisz (2-klór-etil)-karbamoil-klorid és ekvimoláris mçnnyiségü 4- (N,N-dietil-amino) - -piridin, illetve 4-pirrolidinil-piridin deuterokloroformos oldatait elegyítjük és az elegyet 24 órán át NMR eljárással vizsgáljuk.

A vizsgálat azt mutatja, hogy a komplex igen gyorsan létrejön és szobahőmérsékleten oldatban stabil.

A következő NMR adatokat nyertük: Oldószer: CDC13

Kémiai eltolódás (csúcsszerkezet, hidrogénatomok száma);

1- [N-bisz (2-klór-etil) -a minő-karbon il] -4-dimetil-amino-piridínium-klorid;

3;45 (s, 6H), 3,9 (s, 8H), 7,35 (d, 2H), 8,65 (d, 2H) ;

1- [N-bisz (2-klór-etil) -amino-karbon il J -4-dietii-amino-piridínium-klorid;

1,35 (t, 6H), 3,5-4,1 (m, 12H és s, 8H 3,9-nél), 7,25 (d, 2H), 8,65 (d, 2H);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5