195231. lajstromszámú szabadalom • Szelektív acilezési eljárás szteroidok N-diszubsztituált karbamát-észtereinek előállítására
195231 1- [N-bisz(2-klór-etil) -amino-karbonil] -4-(1 - 'pirrolidinil)-piridfnium-klorid; 2,0-2,4 (m, 4H, centruma 2,2), 3,4-4,0 (m, 12H és s, 8H 3,9-nél) 7,15 (d, 2H), 8,6 (d, 2H). 11. Példa A reakció végrehajtása két lépésben, az acilező komplex izolálásával 8,08 g (40 mmól) N-bisz (2-klór-etil) - -karbamoil-kloridot 150 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 4,88 g (40 mmól) 4- (N,N-dimetil-amino)-piridint és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat dietil-éter-aceton eleggyel kezeljük kristályosodásig. A kristályokat kiszűrjük, éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A. fenti módon elkülönített vegyületből 6,23 g-ot (20 mmól) 100 ml kloroformban oldunk és 2,02 g (20 mmól) trietil-amint és 5,44 g ösztradioI-17ß-t adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át erősen keverjük, így tiszta oldatot nyerünk. Az oldatból az 1. példában bemutatott eljárással elkülönítjük az ösztradiol-17ß-3-N-bisz (2-klór-etil) -karbamidot. A termék hozama és tisztasága az 1. példában kapotthoz hasonló. A fenti reakciót az elkülönített komplex és az ösztradiol-17ß között végrehajtjuk kis mennyiségű (5 mmól) trietil-amin alkalmazásával is. A kapott termék hozama és tisztasága az 1. példában nyert termékének megfelelő. 12. Példa 50 ml száraz piridinben oldott 23 ml foszfor-oxi-kloridhoz keverés közben hozzáadjuk 22 g (50 mmól), az 1. példa szerint előállított ösztradiol-17ß-3-N-bisz (2-klór-etil) -karbamát-oldatát. Az adagolást — 10°C hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyet 0°C-on 1 órán át állni hagyjuk, majd piridin és jeges víz elegyére öntve hidrolizáljuk. Ezután az oldatot keverés és hűtés közben hűtött hidrogén- klorid — víz elegyhez adjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 25 g szárított terméket, azaz ösztradiol- 17ß-3-N-bisz (2-klór-etil)-karbamát-17-foszfátot melegítve feloldunk propán-2-ol, víz és hígított hidrogénklorid elegyében. Az oldatot keverés közben 10°C körüli hőmérsékletre hűtjük. Az oldatból az ösztradiol-17ß-3-N-bisz (2-klór-etil)-karbamát-17-foszfát és a propán-2-ol tiszta molekula-komplexe kikristályosodik. A kristályokat kiszűrjük, propán-2-ollal mossuk, majd 40°C-on vákuumban szárítjuk. 20 g fenti módon kapott propán-2-ol komplexet 200 ml etanolban oldunk. Ezt az oldatot lassan hozzáadjuk 150 ml etanolban oldott 4,95 g nátrium-metiláthoz. A kicsapódott terméket kiszűrjük, 200 ml etanollal mossuk, majd vákuumban 35°C-on szárítjuk. 9 6 A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás és NMR vizsgálat, Karl Fischer titrálás és elemi analízis alapján a tiszta ösztradiol-17ß-3N-bisz (2-klór-etil )-ka rbamát-17-foszfát-dinátriumsó hidrát formában. 13. Példa 8,16 g (40 mmól) N-bisz (2-klór-etil) - -karbamoil-kloridot és 9,76 g (80 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint 300 ml kloroformban oldunk. A tiszta oldathoz 10,8 g (40 mmól) ösztradiol-17ß-t adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tiszta oldatot kétszer 100 ml 0,5 mól/l-es hidrogén-kloriddal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat, amely ösztradiol-17ß-3-N-bisz(2-klör-etil)-karbamät 200 ml metanolból átkristályosítjuk. A kapott termék hozama, olvadáspontja és tisztasága az 1. példa termékére megadottakkal azonos. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás szteroidok N-diszubsztituált karbamát-észtereinek előállítására szteroidok fenolos hidroxilcsoportjának szelektív acilezésével, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerben egy N,N-di(l-5 szénatomos alkil)-karbamoil-halogenid acilezőszert, amelyben az alkilcsoportok azonosak vagy különbözőek és adott esetben egy halogénatommal helyettesítettek, és egy N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-piridint, amely adott esetben a pirldingyűrűn egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; vagy egy a 4- -helyzetben egy 1-morfolino-csoporttal vagy egy 5-7 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben egy gyűrűszénatomon egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített heterogyűrűvel helyettesített piridint, vagy egy fenti acilezőszer és egy fenti piridinszármazék komplexét adott esetben savakceptor jelenlétében reagáltatjuk egy legalább két szabad hidroxilcsoporttal bíró szteroiddal, amely hidroxilcsoportok között legalább egy fenolos és legalább egy alkoholos hidroxilcsoport, és ahol a piridinszármazék, és az adott esetben alkalmazott savakceptor moláris mennyisége egyenlő vagy nagyobb, mint a karbamoil-halogenid moláris mennyisége, és kívánt esetben a szteroid kapott N-diszubsztituált-karbamátészterét foszfáttá vagy annak sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként N,N-dialkil-karbamoil-kloridot alkalmazunk, amelyben az alkilcsoportok azonosak vagy különbözőek, jelentésük etil- vagy propilcsoport és az alkilcsoportok egy halogénatommal, előnyösen 2- vagy 3-helyzetű klór- vagy brómatommal helyettesítettek. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
