195231. lajstromszámú szabadalom • Szelektív acilezési eljárás szteroidok N-diszubsztituált karbamát-észtereinek előállítására
195231 6 diói -17ß-3N-bisz(2-klór-etil) - karbamátot nyerünk. A kapott termék 65-70°C-on, zsugorodik, olvadáspontja 124-125°C. Azonos mólarányok mellett, azonos reakciókörülmények között fenti reakcióban oldószerként metilén-kloridot alkalmazunk. Az eredmények a kloroform alkalmazásakor kapotthoz hasonlóak. Az ösztradiol: 4-(N,N-dimetil-amino) - -piridin mólarányát l:0,05-re változtatva és a reakcióidőt 6 órára növelve azonos hozamot és azonos minőségű és olvadáspontú végterméket kapunk, mint az előzőekben alkalmazott mólarány esetén. Azonos mólaránnyal, 85°C hőmérsékleten toluol oldószer alkalmazásával végezve a reagáltatást ugyancsak a kloroformos és a metilén-kloridos közegben végzett reagáltatásához hasonló eredményeket kapunk. Ugyancsak a fentivel azonos terméket nyerünk, ha oldószerként klór-benzolt alkalmazunk: 2. Példa Az 1. példában ismertetett reakció szelektivitásának vizsgálatára N-bisz(2-klór-etil) - -karbamoil-klorid felesleg alkalmazásával a következő reakciót hajtjuk végre: 15 g (55 mmól) ösztradiol-17ß, 12,54 g (124 mmól) trietil-amin és 3,0 g (24 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 200 ml kloroformban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 26,4 g (130 mmól) N-bisz(2-klór-etil)-karbamöil-klorid 100 ml kloroformban készült oldatát. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten erősen keverjük. Tiszta oldatot nyerünk. Az oldatot 150 ml 0,5 mól/l-es hidrogén-klorid-oldattal majd kétszer 150 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat, amely ösztradiol- 17ß-3- -N-bisz(2-klór-etil)-karbamát, 200 ml metanolból átkristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, metanol-víz eleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 92,8%-os hozammal 22,5 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztradiol- 17ß-3-N-bisz (2-klór-etil ) - karbamátot nyerünk. A kapott termék 65-70°C-on zsugorodik és 124-125°C-on olvad. Az e példában leírt reakciókörülmények változatlanul hagyása mellett a 4-N,N-dimetil-amino-piridin helyett 4-N,N-dietil-amino-piridint, illetve 4- ( 1 -pirrolidinil ) -piridint alkalmazunk. Az eredmények az előzőekben kapottakhoz hasonlóak. Azonos mólarányok alkalmazásával, de 85°C-on, oldószerként toluolt használva hajtjuk végre a reakciót. Az eredmények a kloroformmal kapottakhoz hasonlóak. 3. Példa 13,5 g (50 mmól) ösztradiol-17ß, 5,55 g (55 mmól) trietil-amin és 1,5 g (12 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 150 ml kloro5 4 formban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 6,78 g (50 mmól) dietil-karbamoil-klorid 50 ml kloroformban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át erősen keverjük. A reagálatlan ösztradiol-17ß-t kiszűrjük, a tiszta szűrletet 100 ml 0,5 mól/l-es hidrogén-klorid-oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat, amely ösztradiol-17ß-3-N-dietil-karbamät, 140 ml metanolból átkristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, metanol-víz eleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 32 %-os hozammal 6,0 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztradiol-17ß-3-N-dietil-karbamätot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 198-200°C. 4. Példa 15 g (55 mmól) ösztradioI-17ß, 6,27 g (62 mmól) trietil-amin és 1,5 g (12 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 150 ml kloroformban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 19,06 g (65 mmól) N-bisz(2-bróm-etil)-karbamoil-klorid 50 ml kloroformban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át erősen keverjük. Tiszta oldatot nyerünk. A kapott oldatot 50 ml 0,5 mól/l-es hidrogénklorid-oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat, amely ösztradiol-17ß-3-N-bisz(2-br0m-etil)-karbamät, 200 ml metanolból átkristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, metanol-víz eleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 85%-os hozammal 24,7 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztradiol-17ß-3-N-bisz (2-bróm-etil)-karbamátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 80°C. Azonos mólarányok és reakciókörülmények mellett a fenti reakciót N-bisz (2-klór-propil) - karbamoil-klorid alkalmazásával hajtjuk végre. Ily módon 82%-os hozammal 21,1 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztradiol-17ß-3-N-bisz (2-klór-propil) -karbamátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 114-116°C. Azonos mólarányok és reakciókörülmények mellett a fenti reakciót N- (2-klór-etil)-N-(3- -klór-propil) -karbamoil-klorid alkalmazásával hajtjuk végre. Ily módon 79%-os hozammal 19,7 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztradiol- 17ß-3-N- (2-klór-etil)-N-(3-klór-propil)-karbá mátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 79-87°C. 5. Példa Az 1. példa szerint járunk el, oldószerként kloroformot alkalmazunk, de a 4-(N,N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
