195231. lajstromszámú szabadalom • Szelektív acilezési eljárás szteroidok N-diszubsztituált karbamát-észtereinek előállítására
A helyettesített piridineket előnyösen katalitikus mennyiségben, például 0,02-0,2 mól/ /mól szteroid arányban alkalmazzuk savakceptor jelenlétében, de alkalmazhatjuk N-diszubsztituált-karbamoil-halogeniddel oldatban keletkezett komplexe formájában közvetlenül vagy az oldatból elkülönítetten is. Az N-diszubsztituált-karbamoil-halogenidek és a 4-(tercier-amino)-piridinek között létrejött 1- (N-diszubsztituált-amino-karbonil)-4- (tercier-amino) -piridínium-halogenid komplexek újak. Előnyös komplexek az 1- [N-di (halogén-alkil) -amino-karbonil] -4- (tercier-amino) -piridínium-kloridok, ahol a halogénatomok 2 és/vagy 3 helyzetű klór- és brómatomok lehetnek. A legelőnyösebb komplexek az 1-[N-bisz(2-klór-efIT) -amino-karbonil] -4- (tercier-amino) -piridinium-halogenidek. Különösen előnyösek az 1-[N-bisz(2-klór-etil) -amino-karbonil] -4- (dimetil-amino) -piridíni.um-klorid és az l-[N-bisz(2-klór-etil)- amino-karbonil] -4-pirrolidinil-piridínium-klorid. Savakceptorként bármely, a szakemberek számára ismert savakceptor alkalmazható. Előnyösek a tercier aminok, különösen az alkalmazott 4- (tercier-amino) -piridinek báziserősségével közel azonos vagy annál erősebben bázikus tercier aminok, például a trietil-amin, a diizopropil-etil-amin és az 1,8- -bisz(dimetil-amin)-naftalin. Maguk a 4-(tercier-amino)-piridinek is alkalmazhatók savakceptorként. A savakceptorokat, amennyiben a 4-(tercier-amino)-piridineket katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, legalább olyan mennyiségben használjuk, amely a reakció során keletkezett, szabad hidrogén-klorid megkötéséhez szükséges. Oldószerként bármely, a reakciónak megfelelő, az acilezési reakciók során szokásosan alkalmazott oldószer vagy ezek elegye használható. Ilyen oldószerek lehetnek a szénhidrogének, a halogénezett szénhidrogének, éterek, észterek, ketonok és amidok. A halogénezett és a nem halogénezett szénhidrogének közül megemlíthetjük példaként a kloroformot, a metilén-kloridot, a benzolt, a klór-benzolt és a toluolt. Előnyösen alifás étereket, észtereket, ketonokat és amidokat alkalmazunk, például djoxánt, tetrahidrofuránt; dietil-étert, etil-acetátot, acetont, butanont és dimetil-formamidot. Különösen előnyös oldószerek a kloroform, a metilén-klorid, a klór-benzol és a toluol. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, csak annyi megkötés van rá vonatkozóan, hogy ne legyen olyan magas, hogy nemkívánt mellékreakciókat okozzon, és ne legyen olyan alacsony, hogy a reakció gazdaságtalanul lassúvá váljon. Az előnyös hőmérséklettartomány szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közé esik. 3 Ugyancsak nem különösképpen kritikus a reakció során alkalmazott nyomás sem. Legtöbb esetben a légköri nyomás megfelelő. Egyes esetekben azonban kívánatos és előnyös lehet a légkörit meghaladó nyomás alkalmazása is. Kívánt esetben alkalmazható a légkörinél alacsonyabb nyomás is. A reakcióidő széles körben változhat, de a legjobb hozam és a legnagyobb* gazdaságosság érdekében a reakció teljes lezajlásához elegendő ideig kell végezni a reagáltatást. A fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó szteroidot és a karbamoil-halogenidet vagy az 1- (N-diszubsztituált-aminokarbonil) -4- - (tercier-amino) -piridínum-halogenidet általában közelítőleg molárisán ekvivalens menynyiségben reagáltatjuk. A karbamoil-halogenid vagy az l-(N-diszubsztituált-amino-karbonil) -4- (tercier-amino) -piridínium-halogenid csekély feleslege azonban rendes körülmények között kedvező, a reakcióban nem hoz létre semmiféle kedvezőtlen hatást. A kívánt terméket tartalmazó reakcióelegyet szokásos, szakember számára ismert, eljárásokkal dolgozzuk fel. A leírásban használt nomenklatúra a IUPAC Szerves Kémiai Nomenklatúra Bizottsága 1957., 1965. és 1971. évi előírásainak megfelelő. A következő példák a találmány jobb megvilágítására szolgálnak, nem korlátozó jellegűek. A példákban megnevezett reagensek, és a kapott karbamátok azonban találmányunk szempontjából különös jelentőségűek. A következő példákban megadott NMR adatokat deuterokloroformbán készült oldatból Perkin Elmer R12 készüléken 60 MHz-en mértük. A csúcsok számára vonatkozóan alkalmazott rövidítések jelentése a következő: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, m = multiplett. 1. Példa 15 g (55 mmól) ösztradiol-17ß, 6,27 g (62 mmól) trietil-amin és 1,25 g (10 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 150 ml kloroformban lévő szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 13,2 g (65 mmól) N-bisz(2- -klór-etil)-karbamoil-klorid 50 ml kloroformban készült oldatát. A re akcióé le gyet 3 órán át szobahőmérsékleten erősen keverjük. Tiszta oldatot nyerünk. Az oldatot 50 ml 0,5 mól/l-es hidrogén-kloriddal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat, amely ösztradiol-17ß-3-N-bisz(2-kl0r-etil)-karbamdt, 200 ml metanolból átkristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, metanol-víz eleggyel kétszer mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 87,6%-os hozammal 21,2 g, vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztra-1 4 19523 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
