195231. lajstromszámú szabadalom • Szelektív acilezési eljárás szteroidok N-diszubsztituált karbamát-észtereinek előállítására
A találmány tárgya új eljárás szteroidok N-diszubsztituált karbamát-észtereinek előállítására szteroidok hidroxilcsopor íjának szelektív acilezésével 4-(tercier-amino)-piridí nek vagy reakcióképes komplexeik alkalmazásával. A 4-(tercier-amino)-piridineket például az Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17, 569-583 (1978) szakirodalmi helyen ismertetik. Ebben a közleményben a fenti piridinszármazékok rendkívül erős katalitikus hatásáról számolnak be. A nagy katalitikus aktivitás következtében a fenti piridinszármazékok alkalmazásával olyan térbelileg gátolt szekundervagy tercier-alkoholok és szteroidok térbelileg gátolt alkoholos hidroxilcsoportjainak aciTezésé îs elvég^hető, amelyre más eljárások nem. alkalmasak. Ami a katalizátornak a fenolos hidroxilcsoport acilezésére kifejtett hatását illeti, azt állítják, hogy a katalizátor a reakciósebességben hasonló mértékű növekedést idéz elő, mint az alkoholos hidroxilcsoportok esetén, és speciális példákat ismertetnek ecetsavanhidrid és dimetil-karbamoil-klorid acilezőszerekkel való acilezésre vonatkozóan. A találmány szerint szteroidok N-diszubsztituált karbamát-észtereinek előállítására a szelektív acilezést közömbös oldószeres közegben végezzük, karbamoil-halogenid acilezőszert és 4- (tercier-amino) -piridint vagy ezek komplexét legalább két szabad hidroxilcsoportot — amelyek között legalább egy fenolos és legalább egy alkoholos hidroxilcsoport van — tartalmazó szteroiddal,előnyösen savakcep tor jelenlétében reagáltatunk. A szabadon maradó alkoholos hidroxilcsoportot (-csoportokat) adott esetben ismert eljárásokkal más észterekké alakítjuk. A technika állásának ismeretében igen meglepő, hogy acilezőszerrel, amely a találmány szerint karbamoil-halogenid, egy vagy több alkoholos hidroxilcsoportot hordozó szteroid fenolos hidroxilcsoportja(i) szelektíven acilezhető (k). A találmány tárgya ennek megfelelően szelektív acilezési eljárás szteroidok fenolos karbamát-észtereinek előállítására. A találmány tárgya még fenti eljárás nagy hozammal való végrehajtása is. A találmány szerint előállított fenolos karbamát-észterek különböző célokra, például gyógyszerekként, mint például tumorellenes szerekként alkalmazhatók, például az ösztradiol-3-N-bisz (2-klór-etil) -karbamát; például az ösztradiol-3-N-bisz(2-klór-etil)-karbamát-17-foszfát vagy sóik (lásd a 3 299 104. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban). A találmány szerinti eljárásban az egyes karbamoil-halogenidek és 4-(tercier-amino)-piridinek új komplexeik formájában is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható szteroidok a helyettesített ösztra-1,3,5 (10)-triének. 1 2 Előnyösen ezek az ösztra-1,3,5 ( 10)-trű ének csak egy fenolos hidroxilcsoport helyettesítőt hordoznak, amely helyettesítő 3-helyzetű, az alkoholos hidroxilcsoport (ok) pedig 16- és/vagy 17-helyzetű(ek), és ha két alkoholos hidroxilcsoport van jelen, egyikük észter formájában lehet. Ilyen szteroidok például a következő ösztrogének: ösztra-1,3,5 (10)-trién-3,17ß-diol (ösztradiol-17ß), ösztra-1,3,5 (10)-trién-3,17a-diol (ösztradiol-17a), ösztra-1,3,5(10) -trién-3,16a,17ß-triol (ösztriol), ösztra-1,3,5 (10)-trién-3,16ß, 17ß-triol ( 16-epi-ösztriol), ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,16a, 17a-triol ( 17-epi-ösztriol), ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diol-17-on, ösztra-1 ,3,5 ( 10) -trién-3,17 ß-diol-16-on ( 16-keto-ösztradiol), 17a-etinil-ösztra-1,3,5 (10) -trién-3,17ß-diol (17a-etinil-ösztradiol) és ösztriol-16-acetát. Az említett ösztrogének közül különösen előnyösek az ösztradiol-17ß, az ösztriol, az ösztriol-16-acetát és a 17ß-etinil-ösztradiol, legelőnyösebb az ösztradiol-17ß. Alkalmas acilezőszerek az N,N-di(l-5 szénatomos-alkil)-karbamoil-halogenidek, amelyekben az alkilcsoportok azonosak vagy különbözőek, és adott esetben egy halogénatommal helyettesítettek különösen az N,N-di(l,5 szénatomos alkil)-karbamoil-kloridok, amelyen belül előnyös, ha az azonos vagy különböző alkilcsoportok jelentése etilvagy propilcsoport, és előnyösen halogénatommal, például klór- vagy brómatommal 2- vagy 3-helyzetben helyettesítettek. Különösen előnyös acilezőszer az N-bisz (2-klór-etil)-karbamoil-klorid. Alkalmazhatók nem helyettesített N-di( 1 -5 szénatomos alkil)-karbamoil-halogenidek is, például N-dietil-karbamoil-klorid, de ebben az esetben a hozam lényegesen alacsonyabb (lásd a 3. példában). A katalizátorként alkalmazott 4-(tercier -amino)-piridin N,N-di(l-4 szénatomos alkil) -amino-piridin, amely adott esetben a piridingyűrűn gey 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; vagy egy a 4-helyzetben egy 1-morfolino-csoporttal vagy egy 5-7 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben egy gyűrűszénatomon egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített heterogyűrűvel helyettesített piridin, amely lehet például dimetil-amino-, dietil-amino-, pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil, 4-metil-piperidinil- és hexahidro-azepinil-piridin. Előnyösek a 4-dimetil-amino-piridin és a 4-pirrolidinil-piridin. A helyettesített piridinek adott esetben savaddíciós sóik formájában is alkalmazhatók, ebben az esetben ezeket a reakcióé légyben ismert eljárásokkal szabad bázissá alakítjuk. 2 195231 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
