195225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefalosporin monohidrát előállítására
195225 2 A találmány tárgya eljárás az (1) képlett! (7R) -7- [2- (2’-aminő- l’,3’-tiazol-4’-il) -2- (Z) - - ( (2”-karboxi-prop-2”-oxi) - amino) -acetamido] -3-(l’-piridinium-metil)-3-cefém-4- -karboxilát, más ceftazidim cefalosporin antibiotikum szintézisének értékes közbenső terméke előállítására. A ceftazidimet a 4,258,041 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban leírták. A vegyület kiváló és széles spektrumú baktériumellenes hatással rendelkezik mind Gram pozitív, mind Gram negatív baktériumokkal szemben. A jelentős antibiotikumok, mint a ceftazidim esetében előnyös, ha a'szintézis során valamely olyan közbenső terméket kapunk, amely könnyen nagy tisztaságú kristályos formába hozható, amely forma olcsó tárolási körülmények között hosszú idejű tárolás esetén is stabil. A találmány tárgya eljárás nagy stabilitással rendelkező kristályos ceftazidim szintézis közbenső termék, a (7R)-7-amino-3- -.( l’-piridinium-metil) - 3-cefém-4-karboxilát monohidrát előállítására. A találmány tárgya eljárás a (2) képletű (7R) -7-amino-3- ( E- piridini um-metil) -3-cefém-4-karboxilát kristályos monohidrátjának előállítására. A (2) képletű vegyület előnyös kristályos monohidrát formája (a továbbiakban „monohidrát vegyület“) fehér mikrokristályos por, amelyet röntgendiffrakciós analízis alapján az 1. táblázatban leírt jellemzőkkel írhatunk le. A röntgendiffrakciós analízist nikkel szűrős rézcsöves ( Cu : Ni ) besugárzással, 1.5418 angstrom azaz 0,15418 nm hullámhossz alkalmazásával mértük. A rácsállandókat a „d“ oszlopban a relatív intenzitásokat az „I/I,“ oszlopban közöljük. (Az „sz“ jelölés széles jelet inidkál). 1. táblázat d____ I/L 10.49 .06 7.85 .32 7.27 .06 6.93 .24 sz 6.14 .30 5.33 .20 5.00 .56 4.79 .12 4.30 1.00 4.03 .28 3.92 .14 3.85 .14 3.62 .82 3.50 .60 3.37 .26 3.16 .08 3.09 .02 3.03 .08 2.95 .02 1. táblázat (folytatás) d___ J/L 2.83 06 sz 2.66 .26 2.61 .06 sz 2.49 .20 2.42 .06 2.35 .02 2.27 .12 2.15 .12 2.09 .14 1.927 .02 1.891 .02 1.874 .02 A találmány szerint a monohidrátot a (2) képletű vegyület dihidroklorid dihidrátjának (a továbbiakban „dihidroklorid dihidrát vegyület“) etanol/diklórmetán oldószerelegyben való szuszpendálásával, a szuszpenzió lehűtésével, majd bázis, például tirtilamín hozzáadásával állíthatjuk elő. Különféle öszszetételű etanol-diklórmetán elegyet alkalmazhatunk, de az 1:1 (tf/tf) arányú etanol/diklórmetán elegy előnyös. Az előállítást —40°C — körülbelül 0°C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A keletkező monohidrát vegyület kristályait szűréssel izolálhatjuk, majd vákuumban körülbelül 25°C-körülbelül 40°C közötti hőmérsékleten szárítjuk. A találmány szerinti monohidrát vegyület előállításának kiindulási anyagát, a dihidroklorid dihidrát vegyületet a (7R)-7- [2-(tien-2’-il) -acetamido] -3- ( 1 ’-piridinium-metil) -3- -cefém-4-karboxilát, másnéven „cefaloridin“ oldalláncának hasításával állíthatjuk elő. Az oldalláncot először a cefaloridin szililezésével, majd a szililezett származék foszforpentakloriddal való reagáltatásával, és végül izopropanol vagy butándiol hozzáadással hasítjuk le a molekuláról. A dezacilezett (7R)-7- -amino vegyületet, amelyet csapadék formájában nyerünk ki, sósavban oldjuk és a kapott dihidroklorid dihidrát vegyületet a savas oldathoz izopropanolt adva kicsapjuk. A dihidroklorid dihidrát előállítási eljárást a 4.258,041 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban közölték. Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti monohidrát vegyület az (I) képletű ceftazidim antibiotikum szintézisének közbenső terméke. A szintézis során a monohidrát vegyületet a (3) képletű sav savklorid származékával acilezzük. A (3) képletű 2- [2’-tritil-aminő) -- r,3’-tiazol-4’-il] -2- (Z) - [ (2”- (t-butil-karboxilát) -prop-2”-oxi) -imino] -ecetsavat foszforpentaklorid segítségével alakítjuk a megfelelő savkloriddá. Az acilezési reakcióban (7R) -7- [2’- (2”- (tritil-amino) - l”,3”-tiazol*4”-il) -2’- (Z)-{[ (2”- (t-butíl-karboxilát) -prop-2”-oxi) -imino] -acetamido}] -3-( 1 ’-piridiniummetil) -3-cefém-4-karboxilát, a továbbiakban „védett ceftazidim” keletkezik. Ezt követően a védett ceftazidim vegyületet hangyasavval 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
