195225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefalosporin monohidrát előállítására
3 195225 4 és tömény sósavval reagáltatjuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk, és ceftazidimet ( ( l ) képletű fent leírt vegyületet) állítunk elő dihidroklorid formában. A (3) képletü vegyület védett ceftazidimmé való átalakítását az alábbi kísérleti részben részletesen leírjuk. A védett ceftazidim átalakítását a ceftazidim dihidroklorid formává a 4,258,041 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban leírták. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példákban leírt infravörös spektrumok Perkin-Elmer Model 681 berendezésen készültek. A magmágneses rezonancia spektrumokat 60 MHz Varian Associates T-60 berendezésen készítettük. A leírásban alkalmazott „mmól“, „tf/tf“, „IR“ és „NMR“ rövidítések sorrendben millimól, térfogat/térfogat, infravörös spektrum, magmágneses rezonancia spektrum kifejezéseket jelölnek. A magmagneses rezonancia spektrum leírásokban a „d“, „s“ és „m“ rövidítések dublett, szingulett és multiplett kifejezéseket jelölnek. A NMR elnyelések delta egységben DSS (nátrium-3-(trimeti 1-szili 1 ) - -poliszulfonát) standardra vonatkoztatva vannak megadva. Az ÍR spektrumban csak a szerkezetre jellemző elnyeléseket soroljuk fel. 1. Előállítás (7R)-7- [2’-(2”- (tritil-amino)-1 ”,3”-tiazol-4”-il] -2’- (Z)-{ [ (2”- (t-butil-karboxilát) -prop-2”-oxi) -imino] -acetamido}-3- ( l’-piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxilát 12 ml denaturált alkoholt, 12 ml diklórmetánt és 1,53 g (7R)-7-amino-3-(r-piridinium-metil)-3-cefém-4-karboxilát monohidrátot elegyítünk és az oldatot —15°C-ra hűtjük. Egy másik lombikban 2- (2’-(tritil-amino) - -r,3’-tiazol-4’-il) -2- (Z) -{[2” - (t-butil-karboxilát) -prop-2”-oxi] -iminoj-acetil-kloridot állítunk elő. 1,45 g foszforpentakloridot és 20ml diklórmetánt keverünk szobahőmérsékleten 20 percig. Az oldatot — 15°C-ra lehűtjük és a megfelelő, (3) képletű 3,47 g karbonsavszármazékot adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 1,53 g trietilamin 14 ml vízben (0°C) készült oldatát adagoljuk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist megőrözzük. A monohidrát vegyületet tartalmazó szuszpenzióhoz 2,00 ml trietilamint, majd a savklorid szerves fázisát adagoljuk. A kapott elegyet 1 óráig 0°C-on keverjük, majd 54 ml vízzel elegyítjük, a fázisokat elválasztjuk és az alsó szerves fázist 40 ml etilacetáttal, 20 ml éterrel, valamint 20 ml N,N-dimetil-acetamiddal elegyítjük. A kiváló kristályos anyag 77% termeléssel a (7R)-7- [2'-(2”-(tritil-amino)-l”,3”-tiazol-4”-il) -2’- (Z) -{[ (2”- (t-butil-karboxilát) -prop-2”-oxi) -imino] -acetamido}-3- ( l’-piridinium-metil) -3-cefem-4-karboxilát. 1. példa (7R) -7-Amino-3- (r-piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxilát-monohidrát 62,71 g (68,0 %, 164,4 mmól) (7R)-7-amino 3- ( 1’-piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxilát dihidroklorid dihidrátot szuszpendálunk egy 3A alkohol/diklórmetán (365 mi/365 ml) elegyben és a szuszpenziót —40°C-ra hűtjük. Az elegyhez hét perc alatt 88,89 g (878,4 mmól) trietilamint adunk. Csapadék válik ki. A csapadékos elegyet 7 óráig keverjük. Ez alatt az idő alatt a hőmérséklet —33°C-ról 0°C-ra emelkedik. Az elegyet — 7°C-on leszűrjük, majd 40 ml 10% 3A etanol tartalmú diklórmetánnal mossuk. A csapadékot éjszakán át vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk és 44,15 g (93,4 % termelés) (7R) -7-amino-3- ( l’-piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxilát monoh:drátot kapunk. NMR(D20, 60MHz), fi 3,18(d, 1 = 18, a C-2 metilén protonok egyike), *4,65(s, víz), 4,85 és 5,13 (két d, C-6 és C-7 protonok), 5,35 és 5,66 (két d, l’-metilén protonok), 8,20 (m, piridinium gyűrű béta protonok), 8,68 (m, piridinium gyűrű gamma protonok), 9,05 (m, piridinium gyűrű alfa protonok). ÍR(KBr) : 1774, 1606 cm'1. *3,68 (d, J= 18, C-2 metilén protonok egyike). SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás kristályos (7R)-7-amino-3-(l’-piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxilát monohidrát előállítására, mely az alábbi, por esetében nikkel-szűrővel ellátott rézcső alkalmazásával, lambda = 1,5418 angstrom azaz 0,15418 nm hullámhosszúságú besugárzás segítségével meghatározott röntgendiffrakciós adatokkal rendelkezik, ahol d jelentése a rácsállandó és I/I, jelentése a relatív intenzitás: d I/I, F 0,49 .06 7,85 .32 7,27 .06 6,93 .24 sz 6,14 .30 5.33 .20 5.00 .56 4.79 .12 4.30 1.00 4.03 .28 3.92 .14 3.85 .14 3.62 .82 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
