195224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-propenil-cefalosporin-szolvátok előállítására

5

195224

6

4. példa

1 mól 7-[(D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [(Z)-l-propen-l-il]-cef-3- -em-4-karbonsav 1,5 mól dimetil-formamiddal képezett szolvátja [3. ábra, (1) kép- 5 letű vegyület]

54 g (0,225 mól) 3. példa szerint előállított termék 1,2 1 diklór-metánnal készített sűrű szuszpenziójához 59,9 ml (0,472 mól) trimetil-klór-szilánt, 28,9 ml (0,229 mól) dimetil-anilint és 62,64 ml (0,432 mól) trietil-amint adunk, mimellett a hőmérsékletet 20°C-on tartjuk.

A kapott sűrű szuszpenziót 2 órán át _20°C hőmérsékleten keverjük, majd —10°C hőmérsékletre hütjük. Az elegyhez 27,4 ml 33%-os 15

dimetil-anilin-hidrogén-kloridot adunk, majd 64,3 g (0,222 mól) 80%-os becsült tisztaságú (p-hidroxi-fenil)-glicin-klorid hidrogén-kloridot adunk 45 perc alatt négy részletben. A kapott sűrű szuszpenziót 2 órán át —10°C hő- ^0 mérsékleten keverjük, majd az elegyhez 23 ml metanolt adunk és 10 percen át keverjük. Ezután az elegyhez cseppenként erőteljes keverés mellett 350 ml vizet adunk úgy, hogy elkerüljük a gumi képződést. Az elegyet +5°C

1. tábla

hőmérsékletre hütjük és a pH-t trietil-aminnal 2,2-re állítjuk. A 650 ml vizes fázist háromszor.150 ml diklór-metánnal mossuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a vizes oldat pH-ját trietil-aminnal 4,5-re állítjuk, majd az elegyhez 1,3 1 dimetil-formamidot és 0,65 1 izopropanolt adunk. Az elegyet 2 órán át, majd egy éjszakán át -j-5°C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, minimális mennyiségű dimetil-formamiddal, majd háromszor 200 ml acetonnal mossuk, és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk.

így 74,4 g cím szerinti, a 28 100 jelű vegyület dimetil-formamidos szolvátját állítjuk elő, amelynek szerkezete: 1,5 mól dimetil-formamid, 1 mól 7-[ (D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [ (Z) -1 -propen-1 -il] -cef-3- -em-4-karbonsav.

Kitermelés: 64%.

A szolvátot az alábbi 1-2. táblázatokban feltüntetett spektrum adatok jellemzik:

'H-NMR spektrum (360 MHz, DsO/DCl oldatban): 1,5 mól dimetil-formamiddal képezett szolvát:

zat

(ppra)

roferenc ia anyag TSP

Jellegzetesség

Protonok

száma

Rendeltetés

7,92

szingulett

1,5

HC-N (DMF)

7,4

düblet

2

C,i E, c1g E

6,98

düblet

2

C,s H, C,7 H

6,05

multiplet

1

c3h

5,75-5,9

mul tiplet

1

C^H

5,72

düblet

1

C7H

5, 18

düblet

1

c6h

5,16

szingulett

1

C« H

3,25-3,55

multiplet

2

c5h2

3,0

szingulett

4,5

NCH3 (DMF)

2,86

szingulett

4,5

NCHj (DMF)

1,60

szingulett

3

c, h3

IR spektrum (KBr pasztilla) (lásd 1. ábra): 1,5 mól dimetil-formamiddal képezett

szolvát:

2. táblázat

Hullámszám (cm i)

Funkciós csoport

55

2600-3250

OH, NH, NH*

1780-laktám C

60

1700

amid C-"^

1665

amid C^° (DMF)

1570

cor

1400

co;

65

Röntgensugár por-diffrakció: 1,5 moi dimetil-formamiddal képezett szolvát.

A meghatározást Rigaku típusú por-diffraktóméteren végezzük, réz antikatód röntgensugárcső, nikkel rés és a mintát tartalmazó üvegedény alkalmazásával. A letapogatási arány percenként 2° az 5°-tól 40°-ig terjedő tartományban és a készülék a diagramot mechanikusan rögzíti, amelyből kitűnnek a maximális diffrakció szögei. Ebből a rácsállandók (d) és a relatív intenzitások (I/I0) számolhatók.

A kapott eredményeket az alábbi 3. táblázatban tüntetjük fel.

4