195224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-propenil-cefalosporin-szolvátok előállítására
3. táblázat 7 195224 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 8 Rácsállandó (d) Ä Relatív intenzitás I/Io 13,24 100 9,50 8 7,82 9 7,42 10 7,14 12 6,76 15 5,88 5 5,28 10 5,06 3 4,82 10 4,72 8 4,64 5 4,53 9 4,47 16 4,39 25 4,29 33 4,10 13 4,04 10 3,69 5 3,62 6 3,58 9 3,56 8 3,48 4 3,29 10 3,19 5 2,98 5 2,71 4 4. példa 7- [( D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- ](Z)-l-propen-l-il]-cef-3-em-4- -karbonsav A 4. példa szerint előállított dimetil-íormamid szolvát 4,25 g-ját 400 ml vízben oldjuk. A nem oldódó részeket szűréssel eltávolítjuk az oldatból, a szűrletet 80 mm átmérőjű „Lichroprep”-pel töltött MODULPREP, JOBIN-YVON oszlopra visszük és víz és acetonítril 92:8 arányú elegyével kromatografáljuk. A termék megjelenését 325 nm-nél észleljük és analitikai nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A megfelelő frakciókat (10-20) összegyűjtjük (minden egyes frakció körülbelül 250 ml), az összegyűjtött frakciókat az acetonitril eltávolítása céljából 1,5 1-re töményítjük, ezt az oldatot —60°C-ra hűtjük és fagyasztva szárítjuk (liofilizáljuk). A 14,2 g súlyú liofilizált réteget 140 ml vízbe öntjük és 10 percen át jeges fürdőben tartva keverjük. Az így kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük vákuumban foszfor-pentoxid fölött egy éjszakán át szárítjuk. így 13,34 g cím szerinti terméket állítunK elő. Tisztítási termelés: 65%. 2 lap 1. Eljárás 7- [ (D)-2-amino-2-(4-hidroxi-feriil) -acetamido] -3- [(Z) -1-propen-1 - il] -cef-3- -em-4-karbonsav dimetil-formamiddal képezett C18Hl9N305S. LöfCjHjNO) képletű kristályos szolvátja, melynek röntgen por diffrakciós képe az alábbi: d (Â) I/Io 73^4 100 9,50 8 7,82 9 7,42 10 7,14 12 6,76 15 5,88 5 5,28 10 5,06 3 4,82 10 4,72 8 4,64 5 4,53 9 4,47 16 4,39 25 4,29 33 4,10 13 4,04 10 3,69 5 3,62 6 3,58 9 3,56 8 3,48 4 3,29 10 3,19 5 2,98 5 2,71 4 előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7- [(D)-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil) -acetamido] -3- - [ (Z) -1 -propen-1 -il] -cef-3-em-4-karbonsavat legalább 1,5 mól dimetil-formamiddal valamilyen közömbös folyékony közegben, melyben a képződött szolvát oldhatatlan, reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy folyékony közegként dimetil-formamidot, metanolt vagy vizet használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 7- [ (D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [(Z) -1 -propen-1 -il] - -cef-3-em-4-karbonsav vizes oldatát a dimetil-formamiddal 4,5 pH értéken kezeljük. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott folyékony közeghez a szolvát kristályosodásának meggyorsítására valamilyen 2-4 szénatomos alkanolt adunk. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy folyékony közegként dimetil-formamidot használunk. , 3 ábra 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 rajz
