195222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-, cefam- és cefem-szulfonok előállítására
A találmány tárgya új eljárás penam-, cefam- és cefem-szulfonok előállítására. A szakirodalomban a penicillin és cefalosporin szulfonok általánosan ismert vegyületek. A vegyületeket általában a megfelelő szulfidok oxidációjával állítják elő és a cefalosporin és penicillin szulfoxidok előállítása során keletkező nem kívánt, túloxidált melléktermékként keletkeznek; lásd „Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology", E.H. Flynn, Ed.; Academic Press: New York, 1972., 138. old. A legtöbb kísérletben a szulfonok előállítási eljárásában szulfoxidok és szulfonok keveréke keletkezik, amelyben a szulfonok termelése alacsonyabb. Ezen túlmenően a legtöbb szokásosan alkalmazott oxidálószer nem ad terméküLszulfonokat, azok amelyek pedig szulfonok előállítására alkalmasak, magas reakcióhőrrréfsékletet igényelnek, ami a penicillin vagy cefalosporin kiindulási anyag bomlását eredményezi. A találmány tárgya eljárás penicillin és cefalosporin szulfonok magas termeléssel történő előállítására, amelyben a termék nagy tisztaságú és amely nem igényel magas reakcióhőmérsékletet. A találmány tárgya eljárás cefalosporin és penicillin szulfidok és szulfoxidok szulfonokká történő oxidálására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkanoil-, 1—4 szénatomos alkil-benzoil- vagy fenil- (1—4 szénatomos) -alkanoil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, (nitro-fenil) - (1 — 4 szénatomos)-alkil-csoport, trihalogén-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy egy kation, A jelentése a (II), (III) vagy (IV) általános képletü csoport, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (1—4 szénatomos alkanoiloxi) - ( 1 — 4 szénatomos)-alkil-csoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy (1—4 szénatomos alkoxi) -karbonil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletü vegyületet oxidálószerrel és katalitikus mennyiségű ruténium-tetroxiddal reagáltatjuk. A leírásban „1—4 szénatomos alkilcsoport" elnevezés alatt például metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, butilcsoportot vagy izobutilcsoportot értünk. À találmány szerinti eljárásban legelőnyösebben alkalmazott R1 csoport a fenil-acetil-csoport, fenoxi-acetil-csoport és a 4-metil-benzoil-csoport. A találmány szerinti eljárás bármely olyan oldallánc jelenléte esetében végrehajtható és a megfelelő szulfon előállítható, mely ezután a szokásosan alkalmazott oldallánc hasítási reakcióval eltávolítható és újraacilezhető; ennek révén a kívánt karbonsav acil-savmaradék csoportot tartalmazó penicillin vagy cefalosporin szulfon előállítható. 1 Az általános képletekben, amennyiben A jelentése a (III) vagy (IV) általános képletü csoport, a leírt vegyületek cefalosporinok Amennyiben a találmány szerinti oxidációs eljárást olyan kiindulási anyagon hajthatjuk végre, amelyben A jelentése a (III) általános képletü csoport, azaz a kiindulási anyag 3-exometiién-cefalosporin szulfid vagy szulfoxid, a kénatomon végrehajtott oxidáció során a 3-exometilén-csoport változatlan marad. A találmány szerinti eljárás tehát alkalmas 3-exometilén-cefám-szulfonok előállítására. A találmány szerinti eljárásban penicillin vagy cefalosporin szulfidot vagy szulfoxidot reagáltatunk oxidálószerrel ruténiumtetroxid jelenlétében és a megfelelő penicillin vagy cefalosporin szulfont állítjuk elő. Az „oxidált ágens" elnevezés alatt bármely a penicillin és cefalosporin szakirodalomban szulfidok szulfoxidokká történő oxidálására alkalmazott oxidálószert értünk. A legáltalánosabb ilyen oxidálószerek a peracidok, például az m-klór-penbenzoesav, a perecetsav, a perhangyasav, a trifluor-perecetsav, és hasonló persavak. Más szokásosan alkalmazott oxidálószerek az alkálifém perjodátok, mint például a nátriumperjodát vagy káliumperjodát, valamint az alkálifém hipohalogenidek, mint például a nátriumhipokolorit és a nátriumhipobromit. Kívánatos esetben a ruténiumtetroxid önmagában egyedüli oxidálószerként is alkalmazható, de előnyösen valamilyen szokásosan alkalmazott oldószerrel együtt és csak katalitikus mennyiségben alkalmazzuk. Az eljárásban a szulfid vagy szulfoxid kiindulási anyagra vonatkoztatva általában körülbelül I —10 ekvivalens, előnyösen 2—8 ekvivalens mennyiségű oxidálószert alkalmazunk. Az eljárásban előnyösen alkalmazott oxidálószer az m-klór-perbenzoesav, és ezt előnyösen körülbelül 3—4 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a kiindulási szulfid vagy szulfoxid anyagra vonatkoztatva. Kívánatos esetben az oxidálószer nagyobb feleslege is alkalmazható nem kívánatos mellékreakciók kiváltása nélkül. A találmány szerinti eljárást általában oldószerben hajtjuk végre, amely bármely szokásosan alkalmazott oldószer, a vizet is beleértve, lehet. Szerves oldószerek, például halogénezett szénhidrogének, mint például kloroform, diklormetán, ketonok, mint például aceton, metil-etil-keton, és alkoholok, mint például etanol, metanol alkalmazhatók. Kívánatos esetben az eljárást többfázisú oldószer rendszerben, például víz és vízzel nem elegyedő oldószer mint például kloroform, vagy diklórmetán, elegyében is végezhetjük. A fent leírtak szerint a találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a ruténiumtetroxidot katalitikus mennyiségben alkalmazzuk. Ez általában a kiindulási szulfidra vagy szulfoxidra vonatkoztatva körülbelül 0.05—0.2 mól, jellemzően 0.1 mól 2 195222 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
