195222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-, cefam- és cefem-szulfonok előállítására

195222

mennyiség. Kívánatos esetben a ruténiumtetroxid egyedüli oxidálószerként is alkalmazható, és ekkor katalitikus mennyiségnél nagyobb például körülbelül 0.1—2.0 mólnyi mennyiséget kell alkalmazni a kiindulási szül- 5 fid vagy szulfoxid anyagra vonatkoztatva.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott ruténiumtetroxidot kereskedelemben szerezhetjük be és közvetlenül alkalmazhatjuk az eljárásban, de előnyösen in situ állítjuk !0 elő valamilyen alacsonyabb oxidáció fokú ruténium só, például ruténiumtriklorid, vagy ruténiumdioxid és valamilyen oxidálószer, például nátriummetaperjodát vagy nátriumhipoklorit segítségével. Különösen előnyösen 15

a találmány szerinti eljárásban katalitikus mennyiségű ruténiumtrikloridot és feleslegben alkalmazott nátriumhipoklorit vizes oldatot alkalmazunk. A fenti ruténiumtetroxid előállítási eljárást Wolfe és munkatársai, Chemi- 20 cal Communications, 1420( 1970)c. közleményükben leírták. A ruténiumtetroxid előállítására más alacsonyabb vegyértékű ruténiumsókat, például ruténiumtribromidot, ruténiumdioxidot, és hasonló ruténiumvegyülete- 25 két is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás egyetlen feltétele, hogy a reakcióelegyben ruténiumtetroxid legyen jelen.

A találmány szerinti oxidációs eljárást általában körülbelül —20° —50°C közötti, 30

előnyösen körülbelül 0—20°C közötti hőmérsékleten hatjuk végre. A reakció lényegében körülbelül 1—24 órán belül befejeződik, de kívánatos esetben hosszabb reakcióidő is alkalmazható és a találmány szerinti eljárás 35 szempontjából ez nem döntő jelentőségű.

A találmány szerinti eljárással előállított szulfont a szokásosan alkalmazott módszerekkel izolálhatjuk a reakcióelegyből. Kívánatos esetben a reakció leállítás céljából vala- 40 milyen ágens, például trimetil-foszfit adható a reakcióelegyhez és ezután a termék szűréssel, vagy az oldószer eltávolításával, például vákuumban történő bepárlásával nyerhető ki a reakcióelegyből. A termék szulfont kívánatos 45 esetben tovább tisztíthatjuk, a szokásosan alkalmazott eljárásokkal, például kromatográfia, kristályosítás, stb. segítségével.

A találmány szerinti eljárással előállított penicillin és cefalosporin szulfonok az iroda- 50 lomban ismert anyagok. A penicillinszulfonok széles körben alkalmazott ß-laktamdz inhibitorok, mint például Kellog a 4.287.181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ezt közölte. A cefalosporin- 55 -szulfonok különösen fontos közbenső termékek, bizonyos antibiotikumok, például 1-oxa-cefémek és hasonló vegyületek szintézisében, valamint saját maguk is baktériumellenes hatásúak. 60

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük: 1

1. Példa

(p-nitro-benzil) -7- (fenoxi-acetamido)-l,l-dioxo-3-exometilén-cefám-4-karboxilát

3

2.5 g (5 mmól) (p-nitro-benzil)-7-(fenoxi-acetamido) -1 -oxo-3-exometilén-cefám-4-karboxilát 25 ml diklórmetánban készült, kevert oldatához 10 ml vizet és 0.25 ml 2%-os vizes ruténiumtriklorid oldatot adunk. A kevert reakcióelegyhez körülbelül 2.5 ml-es részletekben, körülbelül 20 perc alatt 50 ml nátriumhipoklorritot adunk, majd a reakcióelegyet további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk és háromszor 50 ml 10%-os vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2.2 g fehér habot kapunk, amelyet 50 ml forró metanolból kristályosítunk és 1.5 g fehér kristályos (p-nitro-benzil)-7- (fenoxi-acetamido) - l,l-dioxo-3-exometilén-cefám-4-karboxilátot kapunk.

NMR(CDC13): 6 3.9(s,2H), 5.2(d,lH), 5.3(s.

2H), 5.5(d,2H), 6.1 (dd.lH), 6.7—7.3(m,5H), 7.5(d,2H), 8.2(d,2H).

2. Példa

7-/ (4-metil-fenil)-formamido/-l,l-dioxo-3-metil-3-cefém-4-karbonsav

1 0 g 7-/(4-metil-fenil)-formamido/-3-metil-3-cefém-4-karbonsav 10 ml vízben készült szuszpenziójának pH értékét keverés közben körülbelül 4 ml 20%-os vizes trinátriumfoszfát hozzáadásával 7 értékre állítjuk be. A reakcióelegyhez ezután szobahőmérsékleten, keverés közben körülbelül 20 mg ruténiumtrikloridot, majd 1,5 g nátriummetaperjodátot adunk. Az elegy pH értékét megfelelő menynyiségű 20%-os vizes trinátriumfoszfát oldat hozzáadásával körülbelül 6.5 értéken tartjuk. A reakcióelegyet további 1 óráig keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint kis mennyiségű kiindulási anyag marad a reakcióelegyben. Az élegyhez ezután további 0.3 g nátriummetaperjodátot adunk és további fél óráig keverjük. Ezután 20 ml vízzel hígítjuk és 15%-os vizes kénsavval pH értékét 2.2-re állítjuk be. A kiváló csapadékot leszűrjük és szobahőmérsékleten 16 óráig, majd 1 óráig 40°C-on vákuumban szárítjuk. 0,80 g terméket kapunk, a termelés 69%. 0.2 g terméket 10 ml aceton, 5 ml metanol és 5 ml izopropanol elegyéből átkristályosítunk és 0.17 g 7-/(4-metil-fenil ) -formamido/-1,1 -dioxo-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk.

O.p.: 201—202°C (bomlik).

Elemanalízis a Cl6Hi6N206S képlet alapján,

számított: C,52.74; H,4.43; N,7.69;

0,26.34; S,8.80;

mért: C,52.47; H,4.70; N.7.49;

0,26.62; S.8.78.

NMR (DMSO-d6) : ô 2.0(s,3H,CH3), 2.3(s,3H, CH3), 4.2(s,2H,C2 metilén), 5.28(d,lH,C6), 6.02- (dd,lH,C7), 7.5(dd,4H,

aromás), 8.6(d,lH,NH), IR(por): 1335 cm-1 (szulfon)

4

3