195221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,3-dihidro-6-hidroxi-pirimido[2,1-f]-purin-4,8(1H,9H) dionok előállítására
A. példa 8- (benzil-amino)-l ,3-di(n-butil)-xantin előállítása 1 ekvivalens 8-bróm-l,3-di(n-butil)-xantin és 3—4 ekvivalens benzil-amin elegyét 160— 180°C hőmérsékleten tartjuk addig, amíg vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva az elegyben xantin kiindulási anyag már nem mutatható ki. Az elegyet lehűtjük, etil-alkohollal és vízzel trituráljuk, így 8-(benzil-amino) -1,3-di (n-butil) -xantint kapunk. Hasonlóan más, a találmányunk szerinti vegyületek előállításához szükséges 8- (helyettesített amino) -1,3-diszubsztituált-xantin-származékokat is előállíthatunk a megfelelő 8-bróm- vagy 8-klór-1,3-diszubsztituált-xantin-származékokból feleslegben alkalmazott aminnal növelt hőmérsékleten, és ha szükséges, zárt edényben. B. l. példa 9- benzil-l,3-dimetil-7-(2-etoxi-etil)-6-hidroxi-pirimido [2,1-f] purin-2,4,8( 1 H,3H,9H )-trion vagy tautomerjének előállítása 7,43 g 8-(benzil-amino)-teofillin 104 ml száraz N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben részletekben hozzáadunk 1,19 g 60%-os nátrium-hidrid diszperziót 10 perc alatt. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 30 percig 50°C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 13,30 g ß-etoxi -etil-malonsav-dietilésztert. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 150°C hőmérsékleten tartjuk körülbelül 37 óra hosszat, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott félig szilárd anyaghoz víz és kloroform 1:2,5 arányú elegyét adjuk, és a vizes részt 3 M sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes részből a terméket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumot konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket éterrel trituráljuk, szilikagélen oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk, és a fő frakciót hexánnal triturálva a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 156,5—157,5°C. B.2. példa 9-benzil-l ,3-dimetiI-6-hidroxi-7-(n-propil )-pirimido [2,1-f] purin-2,4,8-(l H,3H,9H )-trion vagy tautomerjének előállítása 10 g 8-(benzil-amino)-teofillint szuszpendálunk 65 ml n-propil-malonsav-dietil-észterben, a szuszpenzióhoz 0,7 g nátrium-metoxidot adunk, keverjük és körülbelül 200°C-ra melegítjük (a fürdő hőmérséklete). A képződő etanolt Dean és Stark típusú feltéttel választjuk el. 4—6 óra eltelte után a fürdő hőmérsékletét körülbelül 215°C-ra növeljük, amíg a kiindulási anyag el nem fogy (ellenőrzése vékonyréteg-kromatográfiásan). Az elegyet 60°C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, etanolt adunk hozzá, keverjük és trituráljuk, majd szűrjük, mossuk és levegőn szárítjuk. A terméket körülbelül 60 rész acetonitrilből átkristályosítjuk, éterrel 7 mossuk és vákuumban 70—75°C-on szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 217°C. A kitermelés körülbelül 62%. C. példa l,3-dimetil-9-benzil-6-metoxi-7-(n-propil)-pirimido [2,1-f] purin-2,4,8(l H,3H,9H )-trion előállítása 3 g 9-benzil-l,3-dimetil-6-hidroxi-7- (n-propil)-pirimido [2,1-f] purin-2,4,8(lH,3H,9H)-triont feloldunk 200 ml kloroformban 0°C-on, és diazo-metán éteres oldatával kezeljük. Az oldatot 0°C hőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszat, és a diazo-metán feleslegét ecetsav hozzáadásával elbontjuk. A kloroformos oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és a kloroformot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk 1% metil-alkoholt tartalmazó kloroformmal, így a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 199—201 °C. D. példa 9-benzil-l,3 - dimetil - 6 - hidroxi - pirimido [2,1-f] purin-2,4,8(l H,3H,9H)-trion előállítása Dioxán és acetonitril 1:1 arányú elegyének 600 ml-éhez 30 g 8-(benzil-amino)-teofillint és 35,1 g etil-malonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk nitrogén-atmoszférában, amíg a 8-(benzil-amino)-teofillin el nem fogy (körülbelül 3,5 óra). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldatot 800 ml éterbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és a terméket megszárítva a cím szerinti anyagot kapjuk, amelynek olvadáspontja 205,5— 209°C. Hasonlóképpen állíthatjuk elő az 1,3-dimetil-9- (4-fluor-benzil) -6-hidroxi-pirimido [2,1-f]purin-2,4,8( 1H,3H,9H)-triont is. A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik. A „denaturált alkohol 2B” kifejezés alatt olyan vízmentes etanolt értünk, amelyet 0,5 térfogat% benzollal denaturáltak. A megadott kitermelési adatok nem tekinthetők az optimálisnak. 1. példa 9-benzil-2,3-dihidro-l ,3-dimetil-6-hidroxi-7-propil-pirimido [2,1-f] purin-4,8( 1 H,9H )-dion előállítása A. Szililezés 30,1 g (0,076 mól) 9-benzil-l ,3-dimetil-6- -hidroxi-7-pfopil-pirimido [2,1 -f] purin-2,4,8- ( 1H,3H,9H)-trión, 1,0 g ammónium-szulfát és 350 ml 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazán elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk addig, amíg a kiindulási anyag feloldódik, zavaros oldattá alakulva. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott rózsaszínes szilárd maradékot közvetlenül felhasználjuk a B. lépésben. B. Redukció Az A. lépés szililezett termékét (körülbelül 0,076 mól) feloldjuk 1,3 1 száraz 1,4-dioxánban. A reakcióedényt 15—20°C-os vízfürdő-1 8 5 19522 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
