195221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,3-dihidro-6-hidroxi-pirimido[2,1-f]-purin-4,8(1H,9H) dionok előállítására
195221 re tesszük, és részletekben óvatosan hozzáadunk 9,59 g (0,442 mól) lítium-bór-hidridet, ellenőrizve a fellépő habzást. A reakcióelegyet óvatosan (a habzás miatt) 90—95°C-ra melegítjük és alapos keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk 78 óra hosszat (a kiindulási anyag eltűnését vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizhetjük, szilikagélen, kloroform: metanol: tömény ammónium-hidroxid 80:20:1 arányú elegyével). A dioxán körülbelül 1 liternyi mennnyiségét csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, a maradékot szobahőmérsékletre hütjük és 1 liter kloroformot adunk hozzá. Az elegyhez keverés közben részletekben óvatosan hozzáadunk 200 ml vizet, majd 180 ml 3 mólos sósavoldatot, és a keverést fél órát folytatjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, a szárítószert szűréssel, és a szűrletbő! az oldószert csökkentett nyomáson távolítjuk el. A kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografálva, először etil-acetát és hexán 75:25 arányú elegyével, majd etil-acetáttal eluálva a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 173—175°C. A kromatografált anyagot átkristályosítva 177—178,5°C olvadáspontú terméket kapunk. Kitermelés 45%. Nátriumsó 12,66 g (0,033 mól) kromatografált cím szerinti termék 1 100 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 1,33 g (0.033 mól) nátrium-hidroxíd 400 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 5 óra hosszat keverjük, majd a zavaros, finom szuszpenziót közepes méretű zsugorított üvegen szűrjük. A tiszta szűrletet liofilizálva a cím szerinti sót szilárd anyag alakjában kapjuk. Ha a kapott szilárd anyag gumiszerű, feloldjuk metanolban, majd a metanolt csökkentett. nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt szilárd anyagot éter és hexán 1:3 arányú elegyével trituráljuk. A terméket szűrjük és 40°C-on vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti termék nátriumsóját kapjuk 3/4 hidrát - ja alakjában, amelynek olvadáspontja 215°C (bomlik). Kitermelés 88%. C. Alternatív előállítás A cím szerinti terméket a következőképpen is előállíthatjuk. 0,5 g (1,27 millimól) 9-benzil-2,3-dihidro-1,3-dimetil-6-hidroxi-7-propil-pirimido [2,1 -f]purin-2,4,8 ( 1 H.3H.9H)-trión 32 ml száraz dimetoxi-etánnal és 12 ml száraz toluol 1 a 1 készített szuszpenziójához keverés - közben óvatosan hozzáadjuk 3,4 mólos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi) - alumínium-hidrid (toluolos oldat) 1,5 ml-ét (5,1 mii limól ). A kapott elegyet nitrogén-atmoszférában keverjük 16 órát, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat nitrogén-atmoszférában keverjük 20 ml éterrel és 25 ml 9 6 1,5 mólos sósavoldattal. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 20 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk a szürletből. A visszamaradt szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk a fent leírt módon, így a cím szerinti terméket kapjuk. Kitermelés 46%. 2. példa 9-benzil-2,3-dihidro-l ,3-dimetil-6-hidroxi-7-(3-metil-2-butenil)-pirimido [2,1-f] purin-4,8(1 H,9H)-dion előállítása A. lépés 9-benzil-2,3-dihidro-l,3-dimetil-6-hidroxi-pirimido [2,1-f] purin-4,8( 1 H,9H )-dion (1. vegyület) előállítása 395 g (1,12 mól) 9-benzil-l,3-dimetil-6- hidroxi-pirimido[2,í-f]purin-2,4,8(lH,3H, 9H)-trion 10,5 I száraz 1,4-dioxánnal készített 'szuszpenziójához részletekben hozzáadunk 68,1 g (3,14 mól) lítium-bór-hidridet. Az adagolás sebességét szabályozva és ha szükséges, hűtőfürdőt alkalmazva a reakcióhőmérsékletet 20—25°C között tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük fél óra hosszat, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk 18 órát. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot hagyjuk lehűlni, majd hozzáadunk 4,5 I kloroformot. A kapott elegyhez óvatosan hozzácsöpögtetünk 1,1 liter vizet, és szobahőmérsékleten keverjük, míg két tisztán elváló fázist kapunk, majd részletekben 3 N sósavoldatot adunk hozzá, amíg a pH 4—5 lesz. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 1,1 liter kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor 1,1 liter vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát fölött szá rítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szürletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az illékony részeket. A maradékot metanol és etil-acetát élt-gyéből átkristályosítva a cím szerinti 1. vegyületet kapjuk szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 176— 182°C. Kitermelés 30—45%. B. lépés Az 1. vegyület alkilezése 75 g (0,221 mól) 1. vegyület 4,2 1 etanollal (vízmentes, 2B) készített szuszpenziójához 12 g (0,221 mól) nátrium-metoxidot adunk részletekben, körülbelül 20 perc alatt. A kapott elegyhez 33 g (0,221 mól) l-bróm-3-metil-3-buíént csöpögtetünk fél óra alatt. A reakcióelegyet 18 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd az illékony részeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 8,8 1 hideg vízbe öntjük, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és háromszor 3 1 éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szürletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etilacetát és hexán 3:2 arányú elegyével eluálva, így a cím szerinti terméket szilárd anyag formájában kapjuk, amelynek olvadáspontja 153—154,5°C. Kitermelés 15—20%. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
