195218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5- vagy 6-helyzetben szubsztituált béta-karbolin-3-karbon-savészter-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195218 1 A találmány tárgya új 5- vagy 6-szubsztituált p-karbolin-3-karbonsav-észter-származékok előállítási eljárása. Számos szabadalomban leírtak 5- vagy 6-szubsztituált ß-karbolin-3-karbonsav-dszte- 5 reket, így például a 30 254 számú európai szabadalmi leírásban, a 4 435 403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 3 322 895 számú német szövetségi köztársaságbeli nyílvánosságrahozatali 10 iratban. E leírásokból kitűnik, hogy a béta-karbolin-3-karbonsav-észterek hatnak a központi idegrendszerre és pszichofarmakonokként alkalmazhatók. A béta-karbolin-3-karbonsav etil-észtereit 15 megfelelő enzimek viszonylag könnyen hasítják a megfelelő savakká, melyek egyáltalán nem, vagy csak csekély affinitást mutatnak benzo-diazepin-receptorokkal szemben. Most méglepő módon azt találtuk, hogy a találmány 20 szerinti eljárással előállított vegyületek nem rendelkeznek ezzel a hátránnyal, minthogy fokozott stabilitással rendelkeznek észterázokkal szemben. Az észterázokkal szembeni stabilitást a farmakológiai vizsgálatok igazol- 25 ják. A találmány szerinti 5- vagy 6-szubsztituált a béta-karbolin-3-karbonsav-észterek (1) általános képletűek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, nitrilcsoport, rö- 30 vidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport és egy vagy két halogénatom, R3 jelentése elágazó láncú, 3-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos ciklo- 35 alkilcsoport. Halogénatom alatt például fluor-, klórvagy brómatom értendő; előnyben részesítjük a fluor- és klóratomot. EDg0 mg/kg " Kamin"-teszt in vivo EDtíO m9/kg » íP* 2 Az R1 szubsztituens jelentésének megfelelő rövidszénláncú alkil- és rövidszénláncú alkoxi csoport 1-4 szénatomos csoport, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, 2-butil-, terc-butil-csoport; előnyösek az 1-2 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportok. Az R1 szubsztituens a fenilcsoport 2-, 3- vagy 4-helyzetét foglalhatja el. Az R3 szubsztituens jelentésének megfelelő 3-6 szénatomos elágazó alkilcsoport szekunder vagy tercier alkilcsoport, mint izopropil-, terc-butil-, izobutil-, 2-butil-, neopentil-csoport és hasonló lehet. Különösen előnyösek a 3-4 szénatomos elágazó láncú alkilcsoportok. Az R3 szubsztituens jelentésének megfelelő, adott esetben metilcsoporítal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport például ciklopropil-, metil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, metil-ciklopentil-, ciklohexil-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi idegrendszerre gyakorolt hatását és észterázokkal szembeni stabilitását önmagukban ismert módszerekkel vizsgáltuk. Amint a következő táblázatban a 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter (B) és az ismert 6-benzil-oxi-4-metoxi-met il-béta-karból in-3-kar bon - sav-etil-észter (A) összehasonlításából látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az in vivo kötődési próbában, a „Kamin“-tesztben és a biológiai hasznosíthatóság tekintetében felülmúlják az összehasonlítási vegyületet. Biológiai hasznosíthatóság patkánynál, % A 5,6 12,1 17 B 0,4 > 50 32 A ED50-érték a kísérleti anyag azon dózisát jelenti, amely élő agyszövetben a flunitrazepam specifikus kötődését a benzo-diazepin-receptorokhoz 50%-kal csökkenti a kontroliértékhez viszonyítva. A „Kamin“-tesztet Poissier Jr. és munkatársai szerint (Med. exp. 3. 81—84 (1960) hajtjuk végre. A fent említett ismert béta-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtereknek — összehasonlítva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel — lényegesen kisebb a kötődési képességük a benzo-diazepin-receptorokhoz. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai próbában kitűnő pszichotrop tulajdonságokat, különösen anxiolitikus tulaj- 2 50 donságokat mutatnak, ugyanakkor kisebb fokú szedatív hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságaik, különösen a központi idegrendszerre 55 gyakorolt hatásuk alapján a humán gyógyászatban pszichofarmakonokként alkalmazhatók. A vegyületek különösen szorongás, epilepszia és alvászavarok kezelésére használhatók. gQ A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerkészítményekké formulálhatók a galenusi eljárások segítségével. A gyógyszerkészítmények formulálásához 05 segédanyagokként olyan fiziológiailag elvisel
