195218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5- vagy 6-helyzetben szubsztituált béta-karbolin-3-karbon-savészter-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195218 hető szerves és szervetlen hordozók használhatók az enterális és parenterális alkalmazás számára, melyek a találmány szerinti vegyületekkel szemben közömbösek. Hordozóanyagokként példaképpen megemlíthetők a következők: víz, sóoldatok, alkoholok, polietilén-glikol, polihidroxilezett ricinusolaj, zselatinok, amiláz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, mono- és digliceridek, pentaeritrit-zsírsav-észterek, hidroxi-metil-cellulóz és polivinil pirrolidon. A gyógyszerkészítményeket sterilezhetjük és/vagy segédanyagokat, mint kenő-, konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, puffereket és színezőanyagokat adhatunk hozzájuk. Parenterális alkalmazásra különösen injekcióoldatok vagy -szuszpenziók, különösen a hatóanyag vizes oldatainak polihidroxilezett ricinusolajjal készült szuszpenziói alkalmasak. Hordozókként azonban fiziológiailag elfogadható felületaktív segédanyagok, mint epesavas sók vagy állati és növényi foszfolipidek vagy ezek keverékei, továbbá liposzómák vagy ezek alkotórészei is használhatók. Orális -alkalmazásra különösen tebletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak talkummal és/vagy szénhidrát-hordozóval vagy -kötőanyaggal, mint például laktózzal, kukoricavagy burgonya-keményítővel elkeverve. Az alkalmazás folyékony formában, mint oldat, emulzió vagy szuszpenzió alakjában is lehetséges, melyekhez adott esetben édesítőszert is adunk. A találmány szerinti vegyületeket fiziológiailag elfogadható hordozóval összekeverve 0,05—100 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységben alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületek napi dózisa 0,1—300 mg, előnyösen 1—30 mg. A találmány szerinti vegyületeket az alábbiakban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti — valamely glicinimin megfelelő, (III) általános képletű észterével — melyben R3 jelentése a fenti, R5 jelentése adott esetben 4-metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport — reagáltatjuk, majd az imint hidrolízis útján (IV) általános képletű atninná — ahol R1 és R3 jelentése a fenti — hasítjuk, formaldehiddel vagy glioxilsavval ciklizáljuk, amikor is a ciklizá 1 ást elvileg az imin savas hasításával is összeköthetjük egy-edényes reakció formájában, majd aromatizálást végzünk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, hidrogénezzük, valamely nemesfém katalizátor jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel — ahol R' jelentése a fenti és 3 X jelentése halogénatom vagy tozilcsoport — reagáltatjuk, vagy • b) egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol R' jelentése a fenti — átészterezünk. Az a) eljárás szerint a szubsztitúciót például úgy hajtjuk végre, hogy a (II) .általános képletű vegyületet poláris, előnyösen nem protonált oldószerben, például dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, adott esetben más oldószer, mint például toluol hozzáadása mellett az azonos oldószerben oldott (III) általános képletű imin és egy bázis, előnyösen kálium-karbonát keverékéhez adjuk magasabb hőmérsékleten, előnyösen 90—105°C-on, és ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk. A képződött imint hidrolízis útján, előnyösen a savas tartományban hasítjuk aminná. Az a) eljárás szerint a ciklizálását például úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyületet közömbös, vízzel nem elegyedő oldószerben, mint benzolban, toluolban, xiloiban, klór-benzolban, anizolban, mezitilénben oldjuk és paraformaldehiddel reagáltatjuk magasabb hőmérsékleten, esetleg az oldószer forráspontján. A farmaldehiddel való reagáltatás vizes oldatban szobahőmérsékleten és 2-7 pH-n is végrehajtható, ha a paraformaldehidet előzőleg sav jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, vizes oldatban formaldehiddé hasítottuk A ciklizálás glioxilsavval is elvégezhető. Ekkor a vízben vagy közömbös szerves oldószerben, mint etil-acetátban oldott aminhoz célszerűen vizes glioxilsav-oldatot adunk pH 0—7, előnyösen pH 4-nél. Utána a dekarboxilezést magasabb hőmérsékleten, adott esetben a fenti közömbös oldószerek, például toluol vagy xilol forráspontján hajtjuk végre. A ciklizálásnál 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido [3,4-b] indol-származékok képződnek, melyeket azután dehidrogénezünk. A dehidrogénezés például úgy történhet, hogy a kiindulási anyagot közömbös oldószerben oldjuk, illetve szuszpendáljuk és elemi ként adunk hozzá olyan mennyiségben, hogy kettőskötésenként 1 mólekvivalens ként alkalmazzuk. A reakciókeveréket néhány órán át visszafolyatás közben forraljuk és közben a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A dehidrogénezéshez minden olyan nem protonált oldószer .használható, melyeknek forráspontja 100°C felett van és a kiindulási anyaggal szemben közömbösek; ilyen oldószer például a xilol, mezitilén, anizoltoluol, klór-benzol és difenil-éter. Egy másik eljárás szerint a dehidrogénezést nemesfém-katalizátorok, mint finom eloszlású platina, palládiumkorom vagy palládium/szén katalizátor jelenlétében xiloiban, mezititénben vagy kumolban hajtjuk végre 120—180°C hőmérsékleten, 2—6 óra reakcióidőt alkalmazva. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
