195214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12b-szubsztituált 1-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo-[2,3-a] kinolin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195214 10. példa (±)-lß-Etil-la-(hidroxi-metiI)-12bß-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinollzin 0,075 g (0,00022 mól) (±)-lß-etil-12bß-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro - indolo - [2,3-a] kinolizin-la-karbonsav-etil - észter 0,6 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát szobahőmérsékleten keverés közben argon atmoszférában 0,084 g (0,0022 mól) lítium-alumínium-hidrid 2 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába csepegtetjük, majd az elegyet még 1 órán át keverjük. Jeges hűtés közben 0,1 ml víz, 0,1 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldat és 0,3 ml víz óvatos egymásutáni hozzácsepegtetésével a redukálószer feleslegét elbontjuk, a kivált alumínium-hidroxid csapadékot szűrjük, majd háromszor 1 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepárlásával kapjuk a tiszta terméket. Termelés: 0,064 g (97%), habszerű anyag, Rf: 0,32 (Polygram SIL G/UV254, 5% dietil-amin tartalmú tetraklór-metán, UV fény). 11. példa (±)-la-(Hldroxi-metil)-lß,12,12bß-trimetil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin 0,300 g (0,00789 mól) lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába argon atmoszférában 0,340 g (0,001 mól) (±)-lß,12,12bß-trimetil-l,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indo!o [2,3-a] kinolizin-la-karbonsav-etil-észter 20 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten 10 perc alatt, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegybe jeges hűtés és keverés közben óvatosan 0,3 ml vizet, 0,3 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 1,2 ml vizet csepegtetünk. A csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, az egyesített tetrahidrofurános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Termelés: 0,197 g (66%), op.: 131 —134°C, Rf: 0,69 (Polygram SIL G/UV254, 1 % dietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény). 12. példa (±)-lß-(l-Hidroxi-etil)-12bß-metil-1,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin A- és B-epimerje 0,198 g (0,0007 mól) 1 ß-acetil- 12bß-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin 10 ml vízmentes metanolos oldatához 0,266 g (0,007 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk kis részletekben 10 perc alatt, majd 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 5 ml aceton hozzáadása után az oldatot még 10 percig állni hagyjuk, majd bepároljuk és még 5 ml acetont is ledesztillálunk róla. A maradékhoz 10 ml vizet és 10 ml diklór-metánt adunk, és jól összerázzuk, és elválasztjuk. A vizes részt kétszer 10 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített 13 diklór-metános oldatot szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így nyert epimer keveréket 40 g szilikagélen (Gedurán Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva választjuk szét komponenseire. A-epimer: Termelés: 0,090 g (45%), habszerű anyag, Rf: 0,43 (Polygram SIL G/ /UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). B-epimer: Termelés: 0,107 g (54%), habszerű anyag, Rf: 0,28 (Polygram SIL G/UV2S4) 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény)! 13. példa (±)-lß-(l-Hidroxi-eti!)-12bß-metil-l,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin A- és B-epimerje 0,099 g (0,00035 mól) lß-acetil-12bß-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indoIo [2,3-a] - kinolizint 5 ml etanolos oldatban 1 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 25 órán át hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után az oldatot bepároljuk és a maradékot 40 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 ml) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva választjuk szét komponenseire. A-epimer: Termelés: 0,015 g (15%), Rf: 0,43 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). B-epimer: Termelés: 0,082 g (82%), Rf: 0,28 (Polygram SILG/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 14. példa (±)-9-Bröm-lß-(hidroxi-metil)-12bß-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin 0,104 g (0,0031 mól) nátrium-bór-hidridet argon atmoszférában keverés közben 1 ml vízmentes dietilénglikol-dimetil-éterben oldunk, majd az oldathoz pár perc keverés után 0,391 g (0,001 mól) (±)-9-bröm-12bß-metil-i,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin-lfí-karbonsav-etil-észtert adunk. Ezután az elegÿhez erős keverés közben 0,140 g (0,00105 mól) vízmentes alumínium-(III)-kloridot adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 100°C-on keverjük. Miután az elegy szobahőmérsékletre hűl, 5 g tört jég és 0,7 ml tömény sósav keverékére öntjük, 10%-os nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, szilárd, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,180 g (52%); op.: 194—196°C, Rf: 0,27 (Polygram SIL G/UV254, 5% trietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény). 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
