195214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12b-szubsztituált 1-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo-[2,3-a] kinolin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 16 15. példa (±)-10-Br0m-Iß-(hidroxi-metil)-12bß-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indo!o [2,3-a] kinolizin A 14. példa szerint eljárva 0,391 g (0,001 mól ) ( ±) - 10-bróm-12bß-metil-1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo (2,3-aJ kinolizin-lß-karbonsav-etil-észterből indulunk ki és a kapott nyers terméket 30 g szilikagélen 20% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,230 g (66%); op.: 218— 220°C, Rf: 0,18 (Polygram SIL G/UV254, 20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 16. példa ( ± )-8,9-Dibróm-l ß-(hidroxi-metil )-l 2bß-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin A 14. példa szerint eljárva 0,130 g (0,000276 mól) (±)-8,9-dibr0m-12bß-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahid ro-indolo [2,3-a] - kinolizin-lß-karbonsav-et il-észterből indulunk ki és a kapott nyers terméket 20 g szilikagélen 20% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,054 g (46%), Rf: 0,27 (Polygram SIL G/UV254 , 20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 17. példa (±)-lß-( Hidroxi-metil)-12bß-metil-8-nitro-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin A 14. példa szerint eljárva, 0,357 g (0,001 mól) (±)-12bß-metil-8-nitro-l,2,3,4,6, 7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1 ß-karbonsav-etil-észterből indulunk ki és a kapott nyers terméket 30 g szilikagélen 20% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,080 g (25%); op.: 246—248°C; Rf: 0,2 (Polygram SIL G/UV254; 20% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 18. példa (±)-lß-(Hidroxi-metil)-12bß-metil-10-nitro-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin A 14. példa szerint eljárva 0,357 g (0,001 mól ) (± )-12bß-metil- 10-nitro-1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahid ro-indolo [2,3-a] kinolizin-lß-ka rbonsav-etil-észterből indulunk ki és a kapott nyers terméket 30 g szilikagélen 10% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,165 g (52%); op.: 196—198°C, Rf: 0,17 (Polygram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 19. példa (±)-10-Amino-lß-(hidroxi-metil)-12bß-metil-I,2,3,4,6,7,l2,l2b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin 1,40 g (0,0105 mól} vízmentes alumínium(III) -kloridot 50 ml vízmentes éterben oldunk 10 keverés és jéghűtés közben, majd 0,4 g (0,0105 mól) lítiurn-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes éteres szuszpenziójához csepegtetjük keverés és jeges hűtés közben argon atmoszférában. Ezután keverés közben úgy forraljuk a szuszpenziót, hogy a visszafolyó éter egy extraktorból a rendszerbe oldjon be 0,357 g (0,001 mól) (±)-12bß-metil-10-nitro-l,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-lß-karbonsav-etil-0sztert. A beoldódás után (mintegy 10 perc) az elegyet még öt órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd hűtés és keverés közben 25 ml vizet adunk hozzá és 4,0 g nátrium-hidroxidot oldunk fel benne. 30 perc utókeverés után elválasztjuk, a vizes részt négyszer 25 ml éterrel mossuk és az egyesített szerves fázist szilárd vízmentes magnézium-szulfátos szárítás és bepárlás után 30 g szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) 30% dietil-amin tartalmú toluollal kromatografálva tisztítjuk. Termelés: 0,13 g (46%). Rf: 0,17 (Polygram SIL G/UV254, 30% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 20. példa (±)-10-Amino-lß(hidroxi-metil)-12bß-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin 0,10 g (0,0003 mól) a 18. példa szerint előállított (±)-lß-(hidroxi-metil)-12bß-metiI-10-nitro-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizint 10 ml vízmentes etanolban oldunk és 0,2 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén felvétel leállása után a katalizátort kiszűrjük, kétszer 2 ml etanollal mossuk, majd rotációs bepárlón bepárolva kapjuk a terméket. Termelés: 0,09 g (99%), Rf: 0,17 (Polygram SIL G/UV254, 30% dietil-amin tartalmú toluol, UV fény). 21. példa ( ± )-l b-( Hidroxi-metil )-l 2-benzil-l 2bß-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] - kinolizin 0,038 g (0,001 mól) lítium-alumínium-hidrid 2 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójához argon atmoszférában 0,04 g (0,0001 mól) (±)-12-benzil-12bß-metil-l,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-lß-karbonsav-etil-0szter 3 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Jeges hűtés és keverés közben óvatosan 0,05 ml vizet, 0,05 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 0,15 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegybe, a csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, az oldatot bepároljuk. A száraz maradékot szilikagélen (Geduran Si 60, szemcseméret: 0,063—0,200 mm) oszlop-kromatográfiával 30% dietil-amin tartalmú toluol eluenst használva tisztítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
