195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195213 maradékot kapunk, amelyet 30 ml metanolban oldunk, majd 5 ml 9 n etanolos sósavval reagáltatunk. A csapadékot leszűrjük, 16 órán át vákuumban (<33Pa) 110°C-on szárítjuk. 1,85 g (l-(3-/5-(amino-szulfonil)-6-klór-l,3- -dihidro-3-oxo-2H-izoindol -2-il/-propil)-4-benzoil-piperazin-hidroklorid-monohidrátot kapunk; op.: 178—220°C (bomlik), fehér szilárd anyag. Elemanalízis a C22H25CI N404S.HCI.H20 képlet alapján: számított: C 49,72; H 5,31; N 10,54; H20 3,39; mért: C 49,88; H 5,24; N 10,48; H20 4,61. Vili. példa 1- [3-(5-/Amino-szulfonil/-6-klór-l ,3-dihidro-3-oxo-2H-izoindol-2-H)-propil] -4-(4-fluor-benzoil)-piperazin előállítása A (XX) képletü vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekben: (a) : 4-Fluor-benzoilklorid előállítása 0,15 mól 4-fluor-benzoesav, 0,45 mól tionilklorid és 5 csepp dimetil-formamid 200 ml kloroformban készült elegyét 16 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. Az illékony komponenseket a lehűtött oldatból vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 100 ml szén-tetrakloriddal hígítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és így a maradék tionilkloridot eltávolítjuk. A maradékot ledesztilláljuk és , 19,7 g világos olajat kapunk (83% termelés) ; fp.: 110- I 12°C, 5,3-10’ Pa. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. (b) : l-(4-Fluor-benzoii)-piperazin előállítása 0,124 mól piperazin 110 ml vízben készült oldatához tömény sósavat csepegtetünk és a pH értékét 2,8-ra állítjuk be. Az oldatot 50°C-ra melegítjük, majd a meleg oldathoz 0,124 mól 4-fluor-benzoiIkloridot csepegtetünk úgy, hogy a pH értékét 40%-os vizes nátriumacetát oldat beadagolásával közben 2,8 értéken tartjuk. A beadagolás után 47 g kálium-karbonát 50 ml vízben készült oldatát adjuk az elegyhez és azt jeges-vizes fürdővel lehűtjük. A hideg reakcióelegyet 5x150 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 22,5 g fehér szilárd terméket kapunk (88% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (c) : N- [3-(4-/4-fluor-benzoil/-l-piperazinil)-propilj -ftálimid előállítása Az I. példa (a) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1 - (o-metoxí-fenil)-piperazin helyett 0,05 mól VIII. példa (b) reakciólépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban 22,6 g sárga olajos anyagot kapunk (közel 100% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (d) : l-(3-amino-l-propil)-4-(4-fluor-benzoil)-piperazin előállítása 17 Az í. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (a) reakciólépésében kapott termék helyett 0,049 mól Vili. példa (c) reakciólépésében előállított anyagot alkalmazunk. A reakcióban 10,5 g narancsszínű olaj keletkezik (81 % termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (e) : l-[3-(5-/amino-szulfonÍl/-6-klór-l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-propil] -4- -(4-fluor-benzoil)-piperazin előállítása Az I. példa (c) reakciólépése szerint járunk el, azonos mólarányokat alkalmazva, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (b) reakciólépésében kapott anyag helyett 0,021 mól VIII. példa (d) reakciólépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban 9,5 g barnás szilárd anyagot kapunk. Ezt metanollal eldolgozzuk és 7,0 g sárga szilárd terméket kapunk (65% termelés); op.: 185—188°C (bomlik). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (f) : A címben megadott vegyület előállítása Az I. példa (d) reakciólépése szerint járunk, azonos mólarányokat alkalmazva, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (c) lépésében kapott termék helyett 0,012 mól VIII. példa (e) reakciólépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban 6,0 g barna maradékot kapunk, amelyet 50 ml metanollal visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten eldolgozunk. A lehűtött elegyet leszűrjük és a csapadékot 72 órán át vákuumban (33 Pa) 80°C-on szárítjuk. 3,7 g (63% termelés) 1- - [3- (5-/amino-szulíonil/-6-klór-1,3-dihidro-3- -cxo-2H-izoindol-2-il) -propil] -4- (4-fluor-benzoil)-piperazint kapunk; op.: 113—124°C (bomlik), fehér szilárd anyag. Elemanalízis a C22H24C1FN404S képlet alapján: számított: C 53,38; H 4,89; N 11,32; mért: C 53,27; H 4,97; N 11,28. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. IX. példa 6-Klór-2,3-dihidro-3-oxo-2- [3-(4-/3-(trifluor-metil)-fenil/-l-piperazinil)-propil] -lH-izoindol-5-szulfonamid-hidroklorid-hemihidrát előállítása A (XXI) képletű vegyületet állítjuk elő hidroklorid-hemihidrátként az alábbi reakciólépésekben: (a): N-( [3-(4-/3-(trifIuor-metil)-fenil/-l-piperazinil)-propil] -ftálimid előállítása Az I. példa (a) reakciólépése szerint azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1 - (o-metoxi-fenil) - -piperazin helyett 0,04 mól 1-/3- (trifluor-metil) -feni 1 /-piperazint alkalmazunk. A reakcióban 15,8 g narancsszínű olaj keletkezik, (83% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
