195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195213 gyét 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött elegyet leszűrjük és a piperazin-hidrokloridot eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, 5 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk ( > 10 pH) és 5x300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 13,6 g fehér szilárd anyagot kapunk (72,5% termelés); op.: 99—100°C. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (b) : N- [3-(4-/3-ciano-2-piridinil/-l-piperazinil)-propiI] -ftálimid előállítása A II. példa (a) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1 - (m-klór-fenil)-piperazin helyett a VI. példa (a) reakciólépésében kapott anyag 0,057 mólját alkalmazzuk. A reakcióban 14,1 g narancsszínű olaj keletkezik (100% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (c) : l-(3-amino-l-propil )-4-(3-ciano-2-piridinil)-piperazin előállítása Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (a) reakciólépésének terméke helyett a VI. példa (b) reakciólépésének termékét alkalmazzuk. A reakcióban 7,6 g narancssárga olaj keletkezik (83,5% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (d) : 6-Kór -2 - [3 -(4 -/3 -ciano- 2-piridinil/-I-piperazinil)-propilj -2,3-dihidro-1,3-dioxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid előállítása Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (b) reakciólépésben előállított anyag helyett 0,021 mól a VI. példa (c) lépésében előállított terméket alkalmazzuk. A reakcióban 8,9 g sötétsárga szilárd terméket kapunk; op.: 190—200°C. A terméket forró metan»llal eldolgozzuk és 7,2 g sárga szilárd anyagot kapunk (71 % termelés) Op.: 200—204°C (bomlik). Elemanalízis a C21H2iC1N604S képlet alapján; számított: C 51,59; H 4,33; N 17,19; mért: C 51,76; H 4,36; N 17,25. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. (e) : A címben megadott vegyület előállítása Az I. példa (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (c) reakciólépésében előállított anyag helyett 0,012 mól a VI. példa (d) reakciólépésében kapott terméket alkalmazunk. A reakcióban 5,3 g barnás sárga anyagot kapunk. A szilárd terméket 50 ml forró metanolban oldjuk, 4 ml 9 n etanolos sósavval reagáltatjuk, majd a kiváló 15 csapadékot leszűrjük. A terméket 16 órán át, 80’C-on szárítjuk vákuumban (<33 Pa). 3,07 g (49% termelés) 6-klór-2-[3-(4-/3-ciano-2-piridinil/-1 -piperazinil ) -propil] -2,3-dihidro-3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid-hidrokloridot kapunk, amely 0,75 mól kristályvizet tartalmaz; op.: 252—255°C (bomlik), fehér szilárd anyag. Elemanalízis a C2]H33C1 N603S.HCI.0.75H20 képlet alapján: számított: C 48,05; H 4,90; N 16,01; H20 2,57; mért: C 47,79; H 4,82; N 15,81; H20 2,73. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. VII. példa 1- [3-(5-/amino-szulfonil/-6-klór-l ,3-dihidro-3-oxo-l H-izoindol-2-il)-propil] -4-benzoil-piperazin-hidroklorid-monohidrát előállítása A (XIX) képletű vegyületet állítjuk elő hidroklorid'monohidrátként az alábbi reakciólépésekben: (a) : IM- [3-(4-benzoil-l-píperazinil)-propil] - -ftálimid előállítása A II. példa (a) reakciólépése szerint, azonos móiarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy I- (m-klór-fenil) -piperazin helyett 0,023 mól 1-benzoil-piperazint alkalmazunk. A reakcióban 8,4 g sárga szilárd anyag keletkezik (98% termelés); op.: 100—104°C. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. (b) : 1-(3-amino-l-propil )-4-benzoil-piperazin előállítása Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva, járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (a) lépésében előállított anyag helyett 0,022 mól a VII. példa (a) lépésében kapott terméket alkalmazunk. A reakcióban 5,25 g narancsszínű olaj keletkezik (96,5% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (c) : 1 - [3-amino-szulfonil/-6-klór-1,3-dihid-ro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-propil] -4-benzoil-piperazin előállítása Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva, járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (b) reakciólépésében kapott termék helyett 0,021 mól VII. példa (b) reakciólépésében kapott anyagot alkalmazunk. A reakcióban sárga szilárd anyag keletkezik, amelyet metanol-éter (1:1) oldószereleggyel eldolgozunk és 4,1 g sárga szilárd terméket kapunk (40% termelés); op.: 160—170°C (bomlik). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (d) : A címben megadott vegyület előállítása Az I. példí^ (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (c) reakciólépésében kapott termék helyett 0,008 mól VII. példa (c) reakciólépésében kapott anyagot alkalmazunk. A reakcióban 3,1 g habos 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
