195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1952 t.3 11 (c) : 6-Klór-2- [3-(4-/3-klór-fenil/-l-piperazinil)-propil] -2,3-dihidro-l,3-dioxo-l H-izoindol-5-szulfonatnid előállítása Az I. példa (c) reakciólépése eljárása szerint azonos mólarányokat alkalmazva, járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (b) reakciólépésében előállított anyag helyett 0. 019 mól II. példa (b) reakciólépésében előállított terméket használunk. A reakció terméke viaszos szilárd anyag. A terméket acetonitrillel eldolgozzuk és 5,95 g sárga szilárd anyagot kapunk (62% termelés). Op.: 192—195°C (bomlik). A spektrális adatok megfelelnek a várt szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (d) : A címben megadott vegyület előállítása Az I. példa (d) reakciólépése eljárása szerint járunk el. Az ott alkalmazott mólarányokat használjuk, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (c) reakciólépésében előállított anyag helyett a II. példa (c) reakcióiépésében előállított anyag 0,012 mólját alkalmazzuk. A reakcióban 5,2 g habos maradékot kapunk, amelyet 150 ml forró etilacetátban oldunk, majd 3,5 ml 9 n etanolos sósavval kezeljük és az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A leszűrt szilárd anyagot acetonitrillel eldolgozzuk, leszűrjük és 16 órán át nagyvákuumban (<33 Pa), 100°C-on szárítjuk. 5,0 g (79% termelés) anaiitikailag tiszta 6-klór-2-[3-(4-/3- -klór-fenil/-1 -piperazinil)-propil] -2,3-dihidro-3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid-hidroklorid-hemihidrátot kapunk. Op.: 140—175°C (bomlik), fehér szilárd anyag. Elemanalízis a C21H24CI2N403S.HC1.0.5H20 képlet alapján: számított: C 47,69; H 4,96; N 10,59; H20 1,70; mért: C 47,99; H 5,03; H 10,65; H20 1,64; A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. III. példa 6-Klór-2,3-dihidro-2- [2-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperaziniI)-etil] -3-oxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása A (XV) képletü vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekben: (a) : N - [2 -(4 -/2 -metoxi-fenil/- 1-piperazinil)-etil] -ftálimid előállítása Az I. példa (a) reakciólépés eljárása szerint járunk el. Ugyanolyan mólarányokat, de 0,026 mól N- (2-metoxi-fenil)-piperazint alkalmazunk, és N- (2-bróm-etil)-ftálimidet alkalmazunk az N- (3-bróm-propil)-ftálimid helyett. A reakcióban 4,25 g fehér szilárd anyag keletkezik (45% termelés); op.: 76—81°C. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szer kezeinek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (b) : l-(2-Amino-l-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin előállítása Az I. példa (b) reakciólépése eljárása szerint járunk el. Ugyanolyan mólarányokat alkalmazunk, de az I. példa (a) reakciólépésének terméke helyett 0,012 mól III. példa (a) reakciólépésében kapott anyagot alkalmazunk. 12 A reakcióban 2,12 g világos olaj keletkezik (75% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (c) : 6- Klór-2- [2-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazini!)-etil] -2,3-dihidro-l,3-dioxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (b) reakciólépésében előállított termék helyett a III. példa (b) reakciólépésében előállított anyag 0,009 mólját alkalmazzuk. A reakcióban barna csapadék keletkezik. A terméket hexán-dioxán (3:1) oldószereleggyeleldolgozzukés3— 25 g barna csapadékot kapunk (80% termelés). Op.: 198—214°C. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. Az anyagot tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (d) : A címvegyület előállítása Az I. példa (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (c) reakciólépésében előállított anyag helyett 0,007mól III. példa (c) reakciólépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban sárga olajat kapunk, amelyet 10 ml etilacetáttal hígítunk és hagyunk kristályosodni. A halványsárga szilárd anyagot leszűrjük, 72 órán át szobahőmérsékleten, nagy vákuumban (<33 Pa) szárítjuk. 0.97- g (32% termelés) anaiitikailag tiszta 6-klór-2,3-dihidro-2- [2- (4-/2-metoxi-fenil/-l -piperazinil) -etil] -3-oxo-lH-izoindol-5-szül íonamiciot kapunk. Op.: 212—215°C (bomlik). Halványsárga szilárd anyag. F.lemanalizis a C2IH25C1N404S képlet alapján: számított: C 54,25; H 5,42; N 12,05; mért: C 54,25; H 5,37; N 11,92. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. IV. példa 6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/2-metil-fenil/-l-piperazinil)-propil] -3-oxo-l H-izoindol-5-szuI- fonamid előállítása A (XVI) képletü vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekkel: (a): N- [3-(4-/2-metil-fenil/-l-piperazinil)-propil] -ftálimid előállítása A II. példa (a) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az l-(m-klór-fenil)-piperazin helyett 0,028 mól N- (2-metil-fenil) - -piperazint alkalmazunk. A reakcióban 11,1 g narancsszínű olajos anyag keletkezik. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. A kiindulási N-(2-metil-fenil)-piperazint a megfelelő dihidroklorid sóból állítjuk elő. A sót 0,087 mól nátriumfémből és 150 ml metanolból készült oldathoz adjuk kis adagokban szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált nát-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
