195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195213

27 28

Il. táblázat

Xéf Vegyület

Dózis

mg/kg

Patkány

típusa

A BP 2 óra

AHR 2 óra

ABP 4 óra

AHR 4 óra

1.

I. példa

30

SHE-84+10

16+15-52+13

4+17

2.

I. példa

0,3

SHR-18+6

11+3

3;

I. példa

3,0

SHR-43+7

10+15

3a

I. példa

3,0

SHE-23+8

8+10-10+5

14+18

4.

I. példa

30

SHE-84+6

26+10

4a

I. példa

30

SHR-97+10

16+8-52+13

2+9

.5.

Io példa

30

DOGA-49+9

59+28

5.a

I. példa

0,3

DOGA-14+ 5-8+20

5b

Io példa

3,0

DOGA-15+6-6+24

5c

!» példa

30

DOGA-53+9

53+26

5.d

I. példa

100

DOGA-75+3

23+32

&

Ilopélda

30

SHR-23+4-18+10-18+7-4+16

7-II.példa

30

DOGA-33+5

22+17

8.

III.példa

30

SHE-47+14

10+3-69+20

10+10

9.

III.példa

30

DOCA-62+13

63+32

10.

IVopélda

30

SHR-48+19-36+5-53+7-22+22

11-IV.példa

0,3

DOGA-8+3

13+21

12.

IV.példa

3

DOGA-31+7

22+9

13.

IVopélda

30

DOGA-79+4

18+13

14.

V. példa

30

SHR-27+10-6+15-30+14-39+14

15-VI.példa

30

SHR-17+10

6+41- 7+11-10+18

16.

VII.példa

30

SHR- 7+8-32+14-14+3-74124

17.

VIII.példa

30

SHR- 9+5

2+15- 9i4

24+15

18.

IX.példa

30

SHR-34+14

6+17-32+10

0+14

19.

X. példa

30

SHR

20.

XI. példa

30

SHR-94+10- 2+8-60+21-22+14

21-XII.példa

30

SHR

'-GH

A vizsgálat kimutatta, hogy az I., II., 111., IV., V., IX., X., XI. és XII. példákban előállított vegyületek nagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek anélkül, hogy a szívverés sebességére lényeges hatást fejtenének ki.

XVI. példa

AzI. (módosított) II., III.,V.,VI.,VII., VIII. IX. és XI. példákban előállított anyagok a-blokkoló hatását vizsgáltuk meg patkányokon in vivo Deitchman és munkatársai, Journal of Pharmacological Methods 3, 311—321 (1980) közleménye 312. oldalán leírt eljárása szerint. A vizsgálat során fenilefrint (PE) vagy norepinefrint (NE) adagoltunk a-antagonista szerként a patkányoknak a vizsgált vegyület beadása előtt és után, és az 50 Hgmm artériás vérnyomásnövekedést okozó PE/NE-45 t vagy interpolált dózist határoztuk meg. Az eredményeket a III. táblázatban foglaltuk össze. A táblázatban ED50 alatt az átlagos dózist értjük. Átlagos dózis eltolódás alatt a vizsgált vegyület adagolása utáni és előtti ED50 50 átlagértékek arányát értjük. Az I. példában előállított vegyületet monoklorid 2-propanolát-hidrátként, azaz C22H27CIN404C.HC1.0x *c2(CH3)2CH0H.0.15H20-ként vizsgáltuk az 1 —5. tesztekben; és 3/4 hidrokloridként, azaz °° C22H27ClN404S.3/4HCl-ként a 2.a és 3.a tesztekben. Az adagolás intravénásán történt, kivéve a 2.a, 3.a, 3., 26.—29. teszteket, amelyekben orális adagolást alkalmaztunk.

A prazosin 0,03 mg/kg i.v.), a PE válaszban 60 körülbelül 30, az NE válaszban 5—10 eltolódást vált ki.

15